Tổng quan
Pembrolizumab kết hợp với hóa trị dựa trên bạch kim đạt tỷ lệ đáp ứng tổng thể 39.4% trong ung thư tế bào vảy dương vật (PSCC) giai đoạn tiến triển. Điều trị đã chứng minh độ an toàn có thể kiểm soát được, không có ca tử vong liên quan đến điều trị. Đây là bằng chứng lâm sàng đầu tiên hỗ trợ việc sử dụng chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch kết hợp hóa trị như một phương pháp điều trị hàng đầu cho PSCC, một bệnh lý có tiên lượng xấu và ít có tiến bộ trong điều trị.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý
Ung thư tế bào vảy dương vật (PSCC) giai đoạn tiến triển là một bệnh lý hiếm gặp nhưng hung hãn, chủ yếu ảnh hưởng đến nam giới ở các khu vực có nguồn lực hạn chế. Lịch sử điều trị cho bệnh lý tiến triển hoặc di căn đã bị giới hạn ở hóa trị dựa trên bạch kim với cải thiện nhỏ về sinh tồn. Tiên lượng vẫn kém, với thời gian sống trung bình thường dưới một năm. Không giống nhiều khối u rắn khác, PSCC chưa được hưởng lợi từ sự đổi mới điều trị đáng kể trong những thập kỷ gần đây, nhấn mạnh nhu cầu cấp thiết đối với các chiến lược điều trị mới, hiệu quả và dễ chịu. Chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch nhắm vào con đường chết lập trình (PD-1) đã thay đổi cảnh quan điều trị của các loại ung thư tế bào vảy khác, cung cấp cơ sở sinh học để khám phá chiến lược này trong PSCC.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm HERCULES (LACOG 0218) là một nghiên cứu lâm sàng triển vọng, giai đoạn 2, một cánh tay, không ngẫu nhiên, được thực hiện tại 11 trung tâm ở Brazil từ tháng 8 năm 2020 đến tháng 12 năm 2022. Nghiên cứu này tuyển chọn 37 bệnh nhân mắc PSCC tiến triển được đặc trưng là di căn, tái phát hoặc tiến triển cục bộ không phù hợp với các liệu pháp có ý định chữa khỏi. Bệnh nhân có độ tuổi trung bình là 56 tuổi (khoảng 30-76). Liệu pháp điều trị bao gồm fluorouracil (1000 mg/m2/ngày truyền tĩnh mạch trong các ngày 1-4), cisplatin (70 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong ngày 1; carboplatin AUC 5 làm thay thế), kết hợp với pembrolizumab 200 mg truyền tĩnh mạch trong ngày 1 mỗi ba tuần trong sáu chu kỳ. Sau đó, pembrolizumab đơn trị tiếp tục mỗi ba tuần trong tối đa 34 chu kỳ. Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) được đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST 1.1. Điểm cuối phụ bao gồm thời gian sống không tiến triển (PFS), thời gian sống tổng thể (OS) và hồ sơ an toàn, với việc theo dõi bệnh nhân trong 24 tháng.
Kết quả chính
Trong số 37 bệnh nhân được đăng ký, 33 bệnh nhân có thể đánh giá hiệu quả. ORR là 39.4% (95% CI: 22.9%-57.9%), chỉ ra rằng một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân đạt được đáp ứng部分或完全的肿瘤反应。中位无进展生存期为5.4个月（95% CI: 2.7–7.2），中位总生存期为9.6个月（95% CI: 6.4–13.2），中位随访时间为24个月。
安全性分析显示，91.9%的患者发生与治疗相关的不良事件（AEs），其中51.4%的患者出现3级或4级事件。最常见的不良反应包括血液学毒性和胃肠道症状。21.6%的患者出现任何级别的免疫相关AEs，5.4%的患者出现3级或4级免疫介导的事件，如肺炎或结肠炎。重要的是，没有与治疗相关的死亡，表明尽管使用了联合方案，但安全性可接受。
这些发现使pembrolizumab和基于铂的化疗的组合成为一种可行的一线方法，用于历史上仅接受单独化疗的患者群体，后者提供约20%–30%的ORRs，且生存结果较差。此外，观察到的持久反应表明免疫调节与细胞毒性化疗之间可能存在协同效应。
专家评论
HERCULES试验提供了支持在晚期PSCC中使用检查点抑制剂加化疗的开创性临床证据。主要研究者之一Sabino Marques Monteiro博士强调，“将免疫疗法整合到治疗武器库中可以显著改变晚期阴茎癌的自然病程，这种病程几十年来几乎没有变化。”
然而，由于研究的单臂设计和样本量有限，广泛采用需要谨慎。需要进行更大规模人群和生物标志物分析的随机对照试验，以优化患者选择和治疗持续时间。此外，了解PSCC中的肿瘤微环境和PD-L1表达可以提供对反应变异性的见解。
虽然免疫检查点抑制剂在其他鳞状组织学中已建立作用，但本试验的成功突显了其应用范围的扩大。可管理的安全性缓解了对在这一通常脆弱的队列中联合模式治疗的附加毒性担忧。
结论
HERCULES试验通过证明pembrolizumab结合基于铂的化疗在临床上具有重要的肿瘤控制效果和可接受的安全性，标志着晚期PSCC管理的重大进步。这些结果开启了新的治疗范式，将免疫调节与传统化疗相结合，用于历史上传统缺乏有效系统治疗选择的恶性肿瘤。正在进行和未来的研究应旨在确认这些发现，确定预测生物标志物，并探索与新型药物的组合，以进一步改善这种具有挑战性的疾病的预后。
参考文献
1. Cotait Maluf F, Trindade K, Preto D, et al. Pembrolizumab Plus Platinum-Based Chemotherapy for Patients With Advanced Penile Cancer: The Nonrandomized HERCULES (LACOG 0218) Clinical Trial. JAMA Oncol. 2025 Sep 18:e253266. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.3266. Epub ahead of print. PMID: 40965911; PMCID: PMC12447286.
2. Pagliaro LC, Williams DL, Dores GM, et al. Ten-year survival outcomes of patients treated with cisplatin-based chemotherapy for advanced penile squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2021;39(12):1330-1338. doi:10.1200/JCO.20.01670
3. Stefani M, Di Lorenzo G, Ruggeri EM, et al. PD-1 and PD-L1 expression in penile squamous cell carcinoma: biological and clinical implications. Future Oncol. 2021;17(30):3935-3944. doi:10.2217/fon-2021-0312
4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines for Penile Cancer, Version 2.2024. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/penile.pdf (Accessed 2024).