Điểm nhấn
Nghiên cứu pha 1/1b về pavurutamab (AMG 701), một thuốc dẫn đường tế bào T hai đặc hiệu nhắm BCMA (B-cell maturation antigen), đã đánh giá tính an toàn và hoạt tính lâm sàng ở bệnh nhân đa u tủy xương (multiple myeloma, MM) tái phát/kháng trị (relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM) đã điều trị nhiều dòng trước đó. Pavurutamab cho thấy hồ sơ an toàn có thể kiểm soát, trong đó hội chứng giải phóng cytokine (cytokine release syndrome, CRS) là biến cố bất lợi thường gặp nhất, đa số ở mức độ nhẹ và có thể xử trí được. Ở liều khuyến nghị cho pha 2 (recommended phase 2 dose, RP2D) là 18.000 μg, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (overall response rate, ORR) đạt 65,8%, thời gian đáp ứng trung vị (duration of response, DOR) là 36,6 tháng và thời gian sống không tiến triển (progression-free survival, PFS) là 16,8 tháng. Các kết quả này ủng hộ việc tiếp tục phát triển liệu pháp dẫn đường tế bào T nhắm BCMA cho bệnh nhân RRMM thuộc nhóm kháng trị với ba nhóm thuốc.
Bối cảnh nghiên cứu
Đa u tủy xương (MM) là một bệnh ác tính của tế bào plasma, đặc trưng bởi sự tăng sinh dòng của các tế bào plasma ác tính trong tủy xương, gây ra tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể. Những tiến bộ điều trị đã cải thiện rõ rệt thời gian sống, tuy nhiên bệnh nhân cuối cùng vẫn có thể tiến triển thành bệnh tái phát và kháng trị, đặc biệt sau khi đã tiếp xúc với ba nhóm thuốc chính: chất ức chế proteasome, thuốc điều hòa miễn dịch và kháng thể đơn dòng kháng CD38. Ở bệnh nhân MM tái phát/kháng trị với ba nhóm thuốc, các lựa chọn điều trị vẫn còn hạn chế và thường đi kèm tiên lượng xấu cùng khoảng thời gian không tiến triển ngắn.
Kháng nguyên trưởng thành tế bào B (B-cell maturation antigen, BCMA) là một thụ thể xuyên màng chủ yếu được biểu hiện trên tế bào B giai đoạn muộn và tế bào plasma, khiến đây trở thành đích miễn dịch trị liệu hấp dẫn trong MM. Các liệu pháp nhắm BCMA, bao gồm thuốc liên hợp kháng thể-thuốc, tế bào CAR T và thuốc dẫn đường tế bào T hai đặc hiệu (bispecific T-cell engagers, BiTEs), có thể huy động tế bào T gây độc để tiêu diệt các tế bào MM biểu hiện BCMA. Pavurutamab (AMG 701) là một thuốc dẫn đường tế bào T hai đặc hiệu mới nhắm BCMA, được thiết kế để gắn đồng thời vào BCMA trên tế bào MM và CD3 trên tế bào T, qua đó thúc đẩy độc tính tế bào đích.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là nghiên cứu pha 1/1b, nhãn mở, tăng liều và mở rộng liều, nhằm đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp, dược động học và hiệu quả của pavurutamab đơn trị liệu đường tĩnh mạch (intravenous, IV) ở bệnh nhân trưởng thành mắc MM tái phát/kháng trị thuộc nhóm kháng trị với ba nhóm thuốc. Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đều đã điều trị nhiều dòng trước đó và kháng với ít nhất chất ức chế proteasome, thuốc điều hòa miễn dịch và kháng thể đơn dòng kháng CD38.
Liều dùng dao động từ 5 μg đến 18.000 μg, dùng hàng tuần, với phác đồ tăng liều trong tuần điều trị đầu tiên nhằm giảm nguy cơ hội chứng giải phóng cytokine. Tiêu chí đánh giá chính của pha 1 là xác định liều khuyến nghị cho pha 2 (RP2D) dựa trên độc tính giới hạn liều (dose-limiting toxicities, DLTs). Các tiêu chí thứ cấp bao gồm tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR), thời gian đáp ứng (DOR), thời gian sống không tiến triển (PFS), tính an toàn và dược động học.
Kết quả chính
Tổng cộng 172 bệnh nhân đã nhận ít nhất một liều pavurutamab. Trong số này, 73 bệnh nhân được điều trị ở RP2D 18.000 μg, với hai phác đồ tăng liều được áp dụng trong pha 1b.
Tính an toàn và khả năng dung nạp
DLTs được ghi nhận ở 12 bệnh nhân, chủ yếu là hội chứng giải phóng cytokine (CRS) và tăng transaminase gan; tuy nhiên, không ghi nhận DLT nào tại RP2D. CRS xảy ra ở 74,4% bệnh nhân, đa số độ 1 hoặc 2 và có thể kiểm soát bằng các biện pháp hỗ trợ chuẩn. Các biến cố bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị khác thường gặp gồm thiếu máu (61,0%), giảm bạch cầu trung tính (47,1%) và giảm phosphat máu (45,3%). Nhiễm trùng độ 3 trở lên được báo cáo ở 34,9% bệnh nhân, cho thấy tình trạng ức chế miễn dịch đáng kể, cần theo dõi chặt chẽ.
Hiệu quả
Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) trên tất cả các mức liều là 46,5%. Đáng chú ý, tại RP2D, ORR tăng lên 65,8%, với 60,3% bệnh nhân đạt đáp ứng một phần rất tốt (very good partial response, VGPR) hoặc tốt hơn. Thời gian đáp ứng trung vị tại thời điểm theo dõi trung vị 17,2 tháng là 36,6 tháng (KTC 95%, 22,3 đến không thể ước tính), cho thấy các đáp ứng sâu và bền vững trong quần thể đã điều trị nhiều dòng này.
Thời gian sống không tiến triển (PFS) trung vị cũng cải thiện tương ứng: ở toàn bộ bệnh nhân, PFS là 5,5 tháng (KTC 95%, 2,8–10,1), trong khi tại RP2D, PFS trung vị kéo dài đáng kể đến 16,8 tháng (KTC 95%, 5,0 đến không thể ước tính). Các kết quả này gợi ý rằng tối ưu hóa liều có ảnh hưởng đến lợi ích lâm sàng.
Dược động học và dấu ấn sinh học
Mức phơi nhiễm pavurutamab tăng theo cách tỷ lệ với liều. Nồng độ BCMA hòa tan tăng cao có tương quan với mức phơi nhiễm thuốc thấp hơn, có thể do hiệu ứng “bẫy kháng nguyên”, và điều này có thể hữu ích cho việc lựa chọn bệnh nhân hoặc xây dựng chiến lược dùng liều trong các nghiên cứu tương lai.
Bình luận của chuyên gia
Nghiên cứu này là một trong những báo cáo đầu tiên về kết quả lâm sàng của pavurutamab, một thuốc dẫn đường tế bào T hai đặc hiệu nhắm BCMA, ở bệnh nhân MM tái phát/kháng trị thuộc nhóm kháng trị với ba nhóm thuốc. Hồ sơ an toàn có thể kiểm soát, với CRS chủ yếu mức độ thấp và không có DLT tại RP2D, ủng hộ một khoảng điều trị thuận lợi. Tỷ lệ đáp ứng và các đáp ứng bền vững ghi nhận ở quần thể đã điều trị rất nhiều trước đó này có ý nghĩa lâm sàng và cho thấy kết quả thuận lợi so với các liệu pháp nhắm BCMA khác.
Tuy nhiên, tỷ lệ nhiễm trùng cao cho thấy nguy cơ ức chế miễn dịch, có thể liên quan đến sự hoạt hóa tế bào T và suy giảm sâu tế bào plasma, do đó cần dự phòng và theo dõi nhiễm trùng cẩn thận. Tính không đồng nhất của các phác đồ tăng liều và thiết kế nhãn mở, không ngẫu nhiên làm hạn chế khả năng so sánh trực tiếp. Cần thời gian theo dõi dài hơn và các thử nghiệm ngẫu nhiên để xác nhận tính bền vững cũng như lợi ích sống còn, đồng thời tối ưu hóa phác đồ dùng liều.
Về cơ chế, mối tương quan giữa BCMA hòa tan với mức phơi nhiễm thuốc thấp hơn cho thấy mức kháng nguyên tuần hoàn có thể điều biến khả năng sẵn có của điều trị, đây là một dấu ấn sinh học quan trọng để phân tầng đáp ứng. Các dữ liệu này có thể định hướng chiến lược dùng liều chính xác hoặc phối hợp điều trị.
Kết luận
Pavurutamab là một lựa chọn miễn dịch trị liệu nhắm BCMA đầy hứa hẹn cho bệnh nhân đa u tủy xương tái phát/kháng trị kháng với ba nhóm thuốc, cho thấy hiệu quả khả quan và hồ sơ an toàn chấp nhận được trong nghiên cứu pha 1/1b này. Sự cải thiện phụ thuộc liều về tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống không tiến triển tại RP2D ủng hộ việc tiếp tục phát triển thuốc. Cần có thêm các nghiên cứu, bao gồm thử nghiệm pha 2/3 quy mô lớn hơn, để xác định vai trò của thuốc trong bối cảnh điều trị MM, khám phá các chiến lược phối hợp và xác định những phân nhóm bệnh nhân có khả năng hưởng lợi cao nhất.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Amgen Inc. và đã được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã số NCT03287908.
Tài liệu tham khảo
- Lee HC, Plattel WJ, Harrison SJ, et al. A phase 1/1b study of the BCMA-targeting bispecific T-cell engager pavurutamab for relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2026 Jul 9;148(2):199-212. PMID: 41950113.
- Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2021;384(8):705–716.
- Munshi NC, et al. BCMA-targeted therapies in multiple myeloma: recent advances and future outlook. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(7):405–423.