Những điểm nổi bật
- Các nghiên cứu toàn cầu quy mô lớn (ROPAD và PD GENEration) báo cáo hiệu quả chẩn đoán di truyền là 13%–19% trong các quần thể Bệnh Parkinson (PD), chủ yếu do các biến thể của gen GBA1 và LRRK2.
- Gen GBA1 đại diện cho yếu tố nguy cơ phổ biến nhất toàn cầu, với các phân bố dân tộc khác nhau: p.N409S chiếm ưu thế ở dân tộc Do Thái Ashkenazi và dân tộc da trắng, trong khi p.L483P phổ biến hơn ở các nhóm dân tộc châu Á và người gốc Tây Ban Nha.
- Xét nghiệm di truyền mang lại kết quả đáng kể ngay cả ở bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ truyền thống (ví dụ, khởi phát muộn hoặc không có tiền sử gia đình), hỗ trợ xu hướng chuyển đổi hướng tới việc sàng lọc di truyền lâm sàng phổ quát.
- Bằng chứng mới xuất hiện liên kết các gen phản ứng miễn dịch thích ứng, như P2RX7, với nguy cơ mắc Bệnh Parkinson và tuổi khởi phát, gợi ý về sự tương tác phức tạp giữa di truyền và viêm thần kinh.
Nền tảng
Trong lịch sử, Bệnh Parkinson (PD) được coi là một tình trạng chủ yếu vô căn. Tuy nhiên, hai thập kỷ qua đã chứng kiến sự chuyển đổi mô hình hướng tới việc hiểu biết di truyền về bệnh. Với sự ra đời của các thử nghiệm điều trị hướng đích gen—cụ thể là nhắm vào các con đường glucocerebrosidase (GBA) và leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2)—việc xác định trạng thái di truyền của bệnh nhân đã chuyển từ một lợi ích nghiên cứu sang một nhu cầu lâm sàng. Dù vậy, nhiều bệnh nhân vẫn chưa biết đến hồ sơ di truyền của mình do hạn chế tiếp cận xét nghiệm và thiếu các quy trình tiết lộ tiêu chuẩn. Tổng hợp này tích hợp dữ liệu có ảnh hưởng cao từ các nhóm quốc tế lớn để định nghĩa lại cấu trúc di truyền của PD và các ý nghĩa lâm sàng của nó.
Nội dung chính
Tần suất toàn cầu và Hiệu quả Chẩn đoán của Xét nghiệm Di truyền
Các nghiên cứu quan sát đa trung tâm gần đây đã làm rõ hiệu quả dự kiến của xét nghiệm di truyền trong các quần thể đa dạng. Nghiên cứu quốc tế Rostock Parkinson’s Disease (ROPAD), đánh giá 12.580 bệnh nhân tại 16 quốc gia, xác định được 14,8% bệnh nhân có kết quả xét nghiệm di truyền dương tính (PDGT). Hiệu quả này cao hơn đáng kể trong các nhóm cụ thể, chẳng hạn như những người có tuổi khởi phát (AAO) ≤ 50 tuổi (19,9%) hoặc có tiền sử gia đình dương tính (19,5%). Đáng chú ý, ở Israel—một dân số có mật độ cao dân tộc Do Thái Ashkenazi—hiệu quả tăng lên 19,0%, với LRRK2 p.Gly2019Ser và GBA1 p.Asn409Ser chiếm phần lớn các trường hợp (Anis et al., 2025; Westenberger et al., 2024).
Ở Bắc Mỹ, nghiên cứu PD GENEration (n=10.510) báo cáo hiệu quả tổng thể là 13%. Quan trọng, 9,1% bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ nào (khởi phát muộn, không có tiền sử gia đình, không có nguồn gốc có nguy cơ cao) mang các biến thể có thể báo cáo. Kết quả này thách thức các hướng dẫn xét nghiệm hạn chế hiện tại và đề xuất rằng chỉ dựa vào các dấu hiệu lâm sàng có thể bỏ lỡ gần 10% trường hợp PD được xác định di truyền (Cook et al., 2024).
GBA1: Người lái chính và Điều chỉnh Biểu hiện
Các biến thể trong GBA1, mã hóa enzym lysosomal glucocerebrosidase, hiện nay được công nhận là các yếu tố nguy cơ di truyền phổ biến nhất cho PD. Đánh giá hệ thống MDSGene, bao gồm hơn 27.000 người mang biến thể GBA1, đã xác định một mối quan hệ kiểu gen-biểu hiện rõ ràng. Bệnh nhân mang các biến thể “nghiêm trọng” (ví dụ, những biến thể liên quan đến bệnh Gaucher thần kinh) trải qua tiến triển vận động nhanh hơn và gánh nặng các triệu chứng không vận động cao hơn so với những người mang các biến thể “nhẹ” hoặc “nguy cơ” (Rossi et al., 2025).
Các sự chênh lệch địa lý và dân tộc là rõ ràng: biến thể p.N409S là đặc trưng của dân tộc Do Thái và dân tộc da trắng, trong khi p.L483P là biến thể gây bệnh chiếm ưu thế ở các nhóm dân tộc châu Á và người gốc Tây Ban Nha. Ngoài ra, các biến thể mới tiếp tục được phát hiện thông qua giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) có mục tiêu. Ví dụ, một biến thể mới p.K505N gần đây đã được xác định ở miền Nam Ý, với mô hình hóa cấu trúc in silico xác nhận khả năng làm mất ổn định cấu trúc protein, mở rộng thêm phổ đột biến đã biết của GBA1 (Gagliardi et al., 2025).
LRRK2 và Vai trò của Miễn dịch Thích ứng
Mặc dù LRRK2 vẫn là tập trung chính cho các thử nghiệm ức chế kinase, nghiên cứu gần đây nhấn mạnh vai trò của các yếu tố điều chỉnh trong nguy cơ mắc bệnh. Gen P2RX7, tham gia vào phản ứng miễn dịch thích ứng, đã được xác định là một yếu tố nguy cơ quan trọng. Các biến thể cụ thể như Arg276His liên quan đến nguy cơ mắc PD cao hơn đặc biệt trong nhóm mang LRRK2, trong khi Glu496Ala liên quan đến tuổi khởi phát sớm hơn trong nhóm này. Điều này cho thấy các con đường viêm thần kinh có thể quyết định mức độ xâm nhập hoặc thời điểm của PD ở cá nhân có sự dễ mắc bệnh di truyền chính (Shani et al., 2024).
Bình luận của Chuyên gia
Dữ liệu được trình bày bởi các nghiên cứu ROPAD và PD GENEration là một cột mốc trong y học di truyền lâm sàng. Hiệu quả cao của các biến thể ở bệnh nhân không có tiền sử gia đình (9,1% ở Bắc Mỹ) hỗ trợ mạnh mẽ xu hướng chuyển đổi hướng tới việc xét nghiệm di truyền phổ quát cho tất cả bệnh nhân PD. Đối với bác sĩ lâm sàng, thông tin này không chỉ còn là dự đoán; đó là cánh cửa dẫn đến các thử nghiệm y học chính xác (ví dụ, kích hoạt GBA hoặc ức chế LRRK2).
Tuy nhiên, vẫn còn những thách thức. Việc xác định các biến thể mới (như p.K505N) và “biến thể không xác định ý nghĩa” (VUS) yêu cầu sinh tin học phức tạp và mô hình hóa cấu trúc để xác định ý nghĩa lâm sàng. Hơn nữa, đánh giá MDSGene nổi bật một xu hướng đáng lo ngại: suy giảm nhận thức thường xuyên kéo dài hoặc xấu đi ở những người mang GBA1 ngay cả sau các can thiệp vận động thành công (như Kích thích Não sâu), nhấn mạnh nhu cầu xác định sớm và tư vấn cá nhân hóa về các diễn biến không vận động.
Kết luận
Xét nghiệm di truyền cho Bệnh Parkinson đã trưởng thành thành một thành phần tiêu chuẩn trong đánh giá bệnh nhân. Với khoảng 15% quần thể PD toàn cầu mang các biến thể có thể hành động—chủ yếu ở GBA1 và LRRK2—tập trung phải chuyển hướng hướng tới việc tiếp cận bình đẳng xét nghiệm và tư vấn di truyền. Nghiên cứu trong tương lai phải tiếp tục khám phá sự tương tác giữa các yếu tố lái chính di truyền và các yếu tố điều chỉnh miễn dịch thứ cấp như P2RX7 để mở khóa tiềm năng đầy đủ của các liệu pháp chính xác.
Tài liệu tham khảo
- Anis S, et al. Genetic testing for Parkinson’s disease in Israel: Insights from the Rostock Parkinson’s Disease (ROPAD) study. Parkinsonism Relat Disord. 2025;137:107940. PMID: 40617169.
- Westenberger A, et al. Relevance of genetic testing in the gene-targeted trial era: the Rostock Parkinson’s disease study. Brain. 2024;147(8):2652-2667. PMID: 39087914.
- Gagliardi M, et al. Genetic analysis of GBA1 gene in a cohort of patients with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2025;139:108007. PMID: 40848607.
- Rossi M, et al. Classification and Genotype-Phenotype Relationships of GBA1 Variants: MDSGene Systematic Review. Mov Disord. 2025;40(4):605-618. PMID: 39927608.
- Shani S, et al. P2RX7, an adaptive immune response gene, is associated with Parkinson’s disease risk and age at onset. J Parkinsons Dis. 2024;14(8):1575-1583. PMID: 39957192.
- Cook L, et al. Parkinson’s disease variant detection and disclosure: PD GENEration, a North American study. Brain. 2024;147(8):2668-2679. PMID: 39074992.