Paracetamol của Mẹ trong Thai Kỳ và Sự Phát Triển Thần Kinh của Trẻ: Bằng Chứng Hiện Tại Không Thiết Lập Mối Liên Kết Nhân Quả Rõ Ràng

Nhấn mạnh

– Một đánh giá tổng quan của chín bài đánh giá hệ thống (40 nghiên cứu chính) đã tìm thấy các mối liên hệ có thể giữa việc sử dụng paracetamol của mẹ và tự kỷ hoặc ADHD ở con, nhưng tổng thể mức độ tin cậy vào bằng chứng là thấp đến rất thấp.
– Sự trùng lặp cao giữa các nghiên cứu, nhiễu loạn còn lại (đặc biệt là do chỉ định và các yếu tố gia đình) và hạn chế về phương pháp học làm suy yếu sự suy luận nhân quả.
– Phân tích kiểm soát anh em ruột trong một số ít các nghiên cứu đã sử dụng chúng làm giảm đáng kể các mối liên hệ được quan sát xuống gần như không có, cho thấy nhiễu loạn ở cấp độ gia đình.
– Ý nghĩa lâm sàng: paracetamol vẫn là một lựa chọn trong thai kỳ để điều trị đau hoặc sốt theo chỉ định, sử dụng liều lượng hiệu quả thấp nhất và thời gian ngắn nhất; nên tránh sử dụng kéo dài không cần thiết trong khi chờ đợi bằng chứng tốt hơn.

Nền tảng

Paracetamol (acetaminophen) là thuốc giảm đau và hạ sốt được sử dụng phổ biến nhất trên thế giới trong thai kỳ do tính an toàn được nhận thức so với các lựa chọn khác. Trong thập kỷ qua, nhiều nghiên cứu quan sát đã báo cáo các mối liên hệ giữa việc sử dụng paracetamol của mẹ trong thai kỳ và kết quả phát triển thần kinh của con, đặc biệt là rối loạn phổ tự kỷ (tự kỷ) và rối loạn thiếu chú ý/hiếu động (ADHD). Những phát hiện này đã thúc đẩy nhiều bài đánh giá hệ thống và meta-analyses, tạo ra lo ngại công chúng, sự không chắc chắn lâm sàng và nỗ lực nghiên cứu để làm rõ sự nhân quả.

Thiết kế nghiên cứu và phạm vi của đánh giá tổng quan

Bài viết của Sheikh và cộng sự (BMJ, 2025) là một đánh giá tổng quan tổng hợp các bài đánh giá hệ thống nghiên cứu việc sử dụng paracetamol của mẹ trong thai kỳ và chẩn đoán tự kỷ hoặc ADHD ở con sau đó. Các tác giả đã tìm kiếm các cơ sở dữ liệu tài liệu tham khảo chính và văn献 gray thông qua 30 tháng 9 năm 2025 và bao gồm các bài đánh giá hệ thống của các thử nghiệm ngẫu nhiên và thiết kế quan sát (nghiên cứu theo dõi, nghiên cứu đối chứng, nghiên cứu cắt ngang) đã báo cáo các kết quả phát triển thần kinh liên quan.

Các bước phương pháp học chính bao gồm trích xuất chi tiết của các nghiên cứu chính (n=40 trong các bài đánh giá), đánh giá chất lượng của các bài đánh giá bằng AMSTAR 2, đánh giá sự trùng lặp giữa các nghiên cứu (khu vực phủ sóng đã hiệu chỉnh, CCA) và kiểm tra xem các nghiên cứu chính có điều chỉnh cho các yếu tố nhiễu loạn quan trọng (đặc điểm của mẹ, chỉ định sử dụng, yếu tố gia đình) hay sử dụng các thiết kế dựa trên gia đình để giải quyết nhiễu loạn không đo lường được hay không.

Các phát hiện chính

Đánh giá tổng quan tổng hợp chín bài đánh giá hệ thống đã cùng báo cáo về 40 nghiên cứu chính: sáu nghiên cứu đề cập đến tự kỷ và 17 nghiên cứu đề cập đến ADHD (một số nghiên cứu đóng góp cho cả hai kết quả). Bốn bài đánh giá đã thực hiện meta-analyses. Các phát hiện thực nghiệm chính là:

• Mối liên hệ được báo cáo: Trong các bài đánh giá, các ước tính tổng hợp thường gợi ý có mối liên hệ có thể đến mạnh giữa việc phơi nhiễm paracetamol tiền sản và tăng nguy cơ hoặc tỷ lệ mắc tự kỷ và ADHD ở con trong các phân tích theo dõi thông thường.
• Chất lượng và sự trùng lặp của các bài đánh giá: Mức độ tin cậy vào các kết luận của các bài đánh giá hệ thống là thấp (hai bài đánh giá) đến rất thấp (bảy bài đánh giá) theo AMSTAR 2. Có sự trùng lặp đáng kể giữa các nghiên cứu chính (khu vực phủ sóng đã hiệu chỉnh 23%), tăng nguy cơ rằng nhiều bài đánh giá đã tóm tắt cùng một cơ sở bằng chứng hạn chế.
• Nỗi lo về nhiễu loạn và sai lệch: Hầu hết các nghiên cứu chính là quan sát với khả năng bị sai lệch hồi tưởng (khi phơi nhiễm được tự báo cáo), phân loại phơi nhiễm không chính xác, điều chỉnh không đầy đủ hoặc không nhất quán cho chỉ định (sốt của mẹ, nhiễm trùng hoặc đau), và kiểm soát hạn chế cho nhiễu loạn gia đình (yếu tố di truyền và môi trường chia sẻ).
• Phân tích kiểm soát anh em ruột: Chỉ có một bài đánh giá bao gồm các nghiên cứu kiểm soát anh em ruột (hai nghiên cứu chính) có thể điều chỉnh cho các yếu tố nhiễu loạn không đo lường được ở cấp độ gia đình. Trong các phân tích theo dõi toàn bộ, các nghiên cứu này báo cáo nguy cơ tăng nhỏ: tỷ lệ nguy cơ (HR) tự kỷ 1.05 (95% CI 1.02–1.08) và HR ADHD 1.07 (1.05–1.10) và 2.02 (1.17–3.25). Tuy nhiên, khi sử dụng phân tích kiểm soát anh em ruột, các ước tính giảm xuống gần như không có: HR tự kỷ 0.98 (0.93–1.04); HR ADHD 0.98 (0.94–1.02) và 1.06 (0.51–2.05), với khoảng tin cậy rộng vượt quá unity.
• Giải thích của các người đánh giá: Bảy trong chín bài đánh giá hệ thống đã cảnh báo rõ ràng về việc diễn giải các mối liên hệ tổng hợp là nhân quả dựa trên các hạn chế trên. Các tác giả của đánh giá tổng quan kết luận rằng bằng chứng hiện tại không rõ ràng liên kết việc sử dụng paracetamol của mẹ trong thai kỳ với tự kỷ hoặc ADHD ở con.

Các kết quả có ý nghĩa gì đối với nhân quả

Việc tam giác hóa bằng chứng là quan trọng để đánh giá nhân quả từ dữ liệu quan sát. Các vấn đề chính làm suy yếu các yêu cầu nhân quả bao gồm:

• Nhiễu loạn do chỉ định: Sốt hoặc nhiễm trùng của mẹ trong thai kỳ bản thân chúng có liên quan đến các kết quả phát triển thần kinh bất lợi, vì vậy việc không tính đến lý do sử dụng paracetamol có thể tạo ra các mối liên hệ giả tạo.
• Nhiễu loạn gia đình: Các yếu tố di truyền hoặc môi trường chia sẻ có thể khiến mẹ sử dụng paracetamol và rủi ro phát triển thần kinh của trẻ (ví dụ, đặc điểm tâm thần của cha mẹ) có thể tạo ra các mối liên hệ trong các phân tích theo dõi. Thiết kế anh em ruột kiểm soát cho các yếu tố nhiễu loạn chia sẻ ở cấp độ gia đình và, trong các phân tích anh em ruột có sẵn, các mối liên hệ hầu hết tan biến.
• Đo lường phơi nhiễm: Nhiều nghiên cứu dựa vào hồi tưởng của mẹ hoặc đơn thuốc được ghi trong sổ đăng ký, không nắm bắt tốt liều lượng, thời gian (theo tam cá nguyệt), chỉ định hoặc sử dụng không cần toa. Sai phân loại xu hướng làm sai lệch các ước tính hiệu ứng một cách khó dự đoán.
• Nhiễu loạn còn lại và kiểm tra nhiều lần: Điều chỉnh không đầy đủ cho các yếu tố kinh tế xã hội, bệnh đồng mắc, việc sử dụng thuốc đồng thời và các phơi nhiễm sau sinh có thể tạo ra các mối liên hệ giả tạo. Sự không đồng nhất trong xác định kết quả và tiêu chuẩn chẩn đoán làm phức tạp thêm việc diễn giải.

Ý nghĩa lâm sàng và hướng dẫn thực hành

Tại thời điểm hiện tại, tổng thể bằng chứng không chứng minh việc khuyên bệnh nhân mang thai tránh paracetamol khi nó được chỉ định. Các điểm thực tế quan trọng cho bác sĩ lâm sàng:

• Cân nhắc rủi ro cho mẹ và thai nhi: Sốt không được điều trị — đặc biệt là sốt cao hoặc kéo dài — và đau có thể gây hại cho thai kỳ và sự phát triển thần kinh của thai nhi; điều trị các tình trạng này là phù hợp về mặt lâm sàng.
• Sử dụng liệu pháp hiệu quả tối thiểu: Khi paracetamol được chỉ định, khuyến nghị liều lượng hiệu quả thấp nhất trong thời gian ngắn nhất cần thiết. Tránh sử dụng thường xuyên hoặc kéo dài mà không có chỉ định rõ ràng.
• Tư vấn cá nhân: Thảo luận về sự không chắc chắn hiện tại với bệnh nhân mang thai — giải thích rằng các nghiên cứu quan sát gợi ý các mối liên hệ nhưng các liên kết nhân quả chưa được chứng minh và rằng các phân tích dựa trên anh em ruột và gia đình giảm các mối liên hệ đã quan sát trước đó.
• Đối phó với các chỉ định cơ bản: Ưu tiên điều trị nguyên nhân của các triệu chứng (ví dụ, quản lý nhiễm trùng) và cân nhắc các lựa chọn không dùng thuốc khi phù hợp.

Nghiên cứu ưu tiên

Đánh giá tổng quan nhấn mạnh một số khoảng trống nghiên cứu phải được giải quyết để đạt được kết luận chắc chắn hơn:

• Thiết kế mạnh mẽ hơn: Các nghiên cứu dựa trên gia đình lớn hơn (so sánh anh em ruột và họ hàng), phân tích kiểm soát âm và thiết kế theo thời gian trong cá nhân để giải quyết nhiễu loạn không đo lường tốt hơn.
• Cải thiện đo lường phơi nhiễm: Thu thập dự kiến liều lượng, thời gian (tam cá nguyệt và phơi nhiễm tích lũy), chỉ định và dấu hiệu sinh học nếu có thể để giảm sai phân loại.
• Nghiên cứu cơ chế: Công việc tiền lâm sàng và nghiên cứu dịch chuyển ở người để đánh giá các cơ chế sinh học có thể (ví dụ, tác động phát triển thần kinh thông qua prostaglandin, stress oxi hóa, gián đoạn nội tiết) và liệu tác động có thay đổi theo liều/lượng hay không.
• Triệu tập dữ liệu: Kết hợp dịch tễ học, di truyền học (ngẫu nhiên Mendelian nếu áp dụng) và sinh học thí nghiệm để làm rõ nhân quả.
• Chuẩn báo cáo: Chuẩn hóa báo cáo về các yếu tố nhiễu loạn, dữ liệu chỉ định và phương pháp phân tích để cải thiện khả năng so sánh và cho phép meta-analyses chất lượng cao.

Bình luận chuyên gia

Nhiều nhóm chuyên gia đã cảnh báo về việc diễn giải quá mức các mối liên hệ từ các nghiên cứu quan sát liên kết các loại thuốc được sử dụng rộng rãi và kết quả phát triển thần kinh. Kết quả của đánh giá tổng quan BMJ phù hợp với một diễn giải khoa học bảo thủ: việc phát hiện tín hiệu trong dữ liệu quan sát xứng đáng được điều tra, nhưng không tương đương với chứng minh sự gây hại. Bác sĩ lâm sàng nên tránh thông điệp gây hoang mang và thay vào đó cung cấp tư vấn cân nhắc, dựa trên bằng chứng, nhấn mạnh lợi ích đã biết của việc điều trị sốt và đau cho mẹ và các hạn chế của bằng chứng hiện tại.

Hạn chế của đánh giá tổng quan

Trong khi đánh giá tổng quan đã đánh giá kỹ lưỡng các bài đánh giá hệ thống và các đặc điểm của các nghiên cứu chính, các kết luận của nó bị hạn chế bởi chất lượng và thiết kế của các nghiên cứu được bao gồm. Sự trùng lặp cao của các nghiên cứu chính giữa các bài đánh giá giảm bớt lượng thông tin bổ sung được cung cấp bởi nhiều bài đánh giá. Ngoài ra, phân tích kiểm soát anh em ruột chỉ có sẵn từ một tập hợp nhỏ các nhóm, và các phân tích đó có thể không đủ mạnh đối với các kết quả ít phổ biến hơn hoặc đối với các tác động liều-lượng.

Kết luận

Tổng hợp tốt nhất có sẵn cho đến nay — một đánh giá tổng quan của các bài đánh giá hệ thống — cho thấy bằng chứng liên kết việc sử dụng paracetamol của mẹ trong thai kỳ với tự kỷ hoặc ADHD ở con là không thuyết phục. Các mối liên hệ được quan sát trong các phân tích theo dõi thông thường có thể phản ánh nhiễu loạn còn lại, nhiễu loạn do chỉ định, hoặc các sai lệch khác; các phân tích dựa trên gia đình kiểm soát tốt hơn cho các yếu tố nhiễu loạn chia sẻ làm giảm các mối liên hệ. Đối với thực hành lâm sàng, paracetamol vẫn là một lựa chọn để điều trị sốt và đau của mẹ trong thai kỳ, được sử dụng thận trọng với liều lượng hiệu quả thấp nhất và trong thời gian ngắn nhất cần thiết. Cần có các nghiên cứu triển vọng chất lượng cao với đo lường phơi nhiễm được cải thiện, thiết kế dựa trên gia đình và nghiên cứu cơ chế để giải quyết sự không chắc chắn còn lại.

Quỹ tài trợ và đăng ký

Đánh giá tổng quan được đăng ký với PROSPERO (CRD420251154052). Chi tiết về tài trợ và lợi ích cạnh tranh được báo cáo trong bài báo gốc của BMJ.

Tài liệu tham khảo

Sheikh J, Allotey J, Sobhy S, Plana MN, Martinez-Barros H, Naidu H, Junaid F, Sofat R, Mol BW, Kenny LC, Gladstone M, Teede H, Zamora J, Thangaratinam S. Sử dụng paracetamol (acetaminophen) của mẹ trong thai kỳ và nguy cơ rối loạn phổ tự kỷ và rối loạn thiếu chú ý/hiếu động ở con: đánh giá tổng quan của các bài đánh giá hệ thống. BMJ. 2025 Nov 9;391:e088141. doi: 10.1136/bmj-2025-088141. PMID: 41207796.

Lưu ý: Bài báo này tóm tắt và diễn giải các kết quả của đánh giá tổng quan BMJ cho các bác sĩ lâm sàng và nhà hoạch định chính sách. Nó không phải là một hướng dẫn. Các bác sĩ lâm sàng nên tiếp tục tuân theo hướng dẫn địa phương và quốc tế về việc sử dụng thuốc trong thai kỳ và cá nhân hóa chăm sóc.