Những điểm nổi bật
Thử nghiệm TREOCAPA, một thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn tại 14 quốc gia châu Âu, đã điều tra xem liệu thuốc paracetamol dự phòng tiêm tĩnh mạch có thể cải thiện tỷ lệ sống sót không có các biến chứng nặng nề ở trẻ sơ sinh non tháng cực độ hay không. Những điểm nổi bật bao gồm:
- Thuốc paracetamol dự phòng không cải thiện đáng kể kết quả chính là tỷ lệ sống sót không có các biến chứng nặng nề ở sơ sinh vào tuần thai thứ 36 (PMA) so với nhóm giả dược.
- Mặc dù việc điều trị đã tăng đáng kể tỷ lệ đóng ống động mạch vào ngày thứ 7, thành công về mặt giải phẫu này không chuyển hóa thành kết quả lâm sàng tốt hơn.
- Việc điều trị bằng paracetamol liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh gan ứ mật cao hơn đáng kể (6,4% so với 2,6%) so với nhóm giả dược.
- Kết quả thách thức việc sử dụng thường xuyên paracetamol dự phòng trong quản lý ống động mạch (PDA) ở dân số non tháng cực độ.
Nền tảng: Khó khăn trong quản lý PDA
Quản lý ống động mạch (PDA) vẫn là một trong những chủ đề được tranh luận nhiều nhất trong chăm sóc hồi sức sơ sinh. Ở trẻ sơ sinh non tháng cực độ, việc ống động mạch không đóng sau khi sinh có thể dẫn đến sự bất ổn huyết động đáng kể. Tình trạng này, được đặc trưng bởi luồng máu từ trái sang phải, có thể gây ra quá tải tuần hoàn phổi và giảm tuần hoàn hệ thống, vốn được cho là liên quan đến các biến chứng như xuất huyết não thất (IVH), viêm ruột hoại tử (NEC) và bệnh phổi mạn tính (BPD).
Lịch sử, các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) như indomethacin và ibuprofen đã là những phương pháp điều trị chính. Tuy nhiên, những loại thuốc này đi kèm với các tác dụng phụ đáng kể, bao gồm tổn thương thận và thủng đường tiêu hóa. Paracetamol (acetaminophen) nổi lên như một lựa chọn thay thế hứa hẹn vì nó ức chế tổng hợp prostaglandin thông qua cơ chế khác (đoạn peroxidase của prostaglandin H2 synthase) và được cho là có hồ sơ an toàn thuận lợi hơn. Dù được sử dụng ngày càng nhiều theo chỉ định ngoại bảng, bằng chứng chất lượng cao về hiệu quả dự phòng của nó trong việc cải thiện kết quả lâm sàng dài hạn đã thiếu cho đến khi công bố thử nghiệm TREOCAPA.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Thử nghiệm TREOCAPA (Thử nghiệm paracetamol dự phòng) là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi được thực hiện tại 43 đơn vị chăm sóc hồi sức sơ sinh (NICUs) ở 14 quốc gia châu Âu. Nghiên cứu đã tuyển chọn trẻ sơ sinh non tháng sinh từ 23 tuần 0 ngày đến 28 tuần 6 ngày.
Cách can thiệp và phân tầng
Thử nghiệm sử dụng liều lượng dựa trên cân nặng đã được tinh chỉnh sau một nghiên cứu tìm liều pha 2. Trẻ sơ sinh được phân tầng theo tuổi thai (GA):
- Trẻ sơ sinh sinh từ 27–28 tuần GA: Nhận liều tải 20 mg/kg, sau đó 7,5 mg/kg mỗi 6 giờ trong 5 ngày.
- Trẻ sơ sinh sinh từ 23–26 tuần GA: Nhận liều tải 25 mg/kg, sau đó 10 mg/kg mỗi 6 giờ trong 5 ngày.
Nhóm đối chứng nhận thể tích tương đương của natri clorua đẳng trương (giả dược). Điều trị được bắt đầu trong vòng 12 giờ đầu tiên sau khi sinh để nắm bắt thời gian dự phòng.
Các điểm kết thúc
Kết quả chính là tỷ lệ sống sót không có các biến chứng nặng nề ở sơ sinh được đánh giá vào tuần thai thứ 36 (PMA). Các biến chứng nặng nề bao gồm xuất huyết não thất cấp độ 3 hoặc 4, bệnh trắng hóa vùng periventricular (PVL), viêm ruột hoại tử cấp độ 2 hoặc 3, hoặc bệnh phổi mạn tính trung bình đến nặng. Kết quả phụ khám phá tập trung vào việc đóng ống động mạch, được đánh giá thông qua siêu âm tim vào ngày thứ 7 sau sinh.
Các phát hiện chính: Phân tích hiệu quả và an toàn
Tổng cộng 778 trẻ sơ sinh được bao gồm trong phân tích cuối cùng (391 trong nhóm paracetamol và 387 trong nhóm giả dược). Tuổi thai trung vị là 26 tuần, và dân số gần như được chia đều theo giới tính.
Kết quả chính: Tỷ lệ sống sót không có biến chứng
Nghiên cứu không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về kết quả tổng hợp chính. Tỷ lệ sống sót không có các biến chứng nặng nề vào tuần thai thứ 36 (PMA) xảy ra ở 66,2% trong nhóm paracetamol so với 63,6% trong nhóm giả dược. Sự chênh lệch rủi ro tuyệt đối (ARD) là 2,7 điểm phần trăm (95% CI, -4,0 đến 9,3), và rủi ro tương đối (RR) là 1,04 (95% CI, 0,94 đến 1,16). Điều này cho thấy việc dùng paracetamol sớm không mang lại lợi ích lâm sàng vượt trội về tỷ lệ sống sót tổng thể hoặc ngăn ngừa các biến chứng sơ sinh lớn.
Kết quả phụ: Đóng ống động mạch
Thú vị thay, paracetamol rất hiệu quả trong việc đạt được mục tiêu sinh lý là đóng ống động mạch. Đến ngày thứ 7, ống động mạch đã đóng ở 71,2% trẻ sơ sinh trong nhóm paracetamol so với chỉ 52,2% trong nhóm giả dược (ARD, 19,0; 95% CI, 12,0 đến 25,7). Điều này xác nhận rằng paracetamol là một chất co ống động mạch mạnh mẽ, nhưng thành công về mặt giải phẫu này không chuyển hóa thành việc giảm các biến chứng lâm sàng.
An toàn và các sự cố không mong muốn
Mặc dù hầu hết các thông số an toàn đều tương đương giữa hai nhóm, đã phát hiện một tín hiệu an toàn đáng kể liên quan đến chức năng gan. Bệnh gan ứ mật được báo cáo ở 6,4% trẻ sơ sinh được điều trị bằng paracetamol so với 2,6% trong nhóm giả dược (ARD, 3,8; 95% CI, 0,9 đến 6,9). Kết quả này cho thấy ngay cả ở liều chuẩn cho trẻ sơ sinh, gan non tháng chưa trưởng thành có thể dễ bị độc tính gan do paracetamol hoặc thay đổi dòng mật.
Bình luận chuyên gia và ý nghĩa lâm sàng
Kết quả của thử nghiệm TREOCAPA bổ sung vào một lượng bằng chứng đang tăng lên cho thấy việc “đóng ống” không nhất thiết đồng nghĩa với “cải thiện sức khỏe em bé”. Hiện tượng này, thường được gọi là nghịch lý PDA, cho thấy mặc dù ống động mạch lớn liên quan đến các kết quả kém, việc đóng ống bằng cách dùng thuốc—đặc biệt là dự phòng—có thể không giảm những rủi ro đó và có thể gây ra những rủi ro mới.
Nhận xét về cơ chế
Thiếu lợi ích lâm sàng mặc dù đóng ống động mạch thành công có thể do nhiều yếu tố. Thứ nhất, các biến chứng liên quan đến non tháng cực độ (như BPD và NEC) là đa yếu tố; ống động mạch có thể chỉ là một yếu tố nhỏ góp phần. Thứ hai, các tác dụng phụ tiềm ẩn của thuốc (như bệnh gan ứ mật được quan sát) có thể bù đắp các lợi ích huyết động thu được từ việc đóng ống động mạch. Cuối cùng, nhiều ống động mạch trong nhóm giả dược đóng tự nhiên hoặc không có ý nghĩa huyết động, cho thấy cách tiếp cận thận trọng và chọn lọc hơn trong quản lý ống động mạch có thể an toàn hơn.
So sánh với các thử nghiệm trước đó
Kết quả phù hợp với các nghiên cứu gần đây khác, như thử nghiệm PDA-TOLERATE, cho thấy việc điều trị thường xuyên ống động mạch trong tuần đầu tiên sau sinh không giảm nguy cơ mắc BPD hoặc các biến chứng khác. Thử nghiệm TREOCAPA cung cấp bằng chứng mạnh mẽ nhất cho đến nay cụ thể về việc sử dụng dự phòng paracetamol tiêm tĩnh mạch, hiệu quả đóng cửa việc sử dụng nó như một biện pháp phòng ngừa tiêu chuẩn trong dân số này.
Kết luận
Thử nghiệm TREOCAPA cung cấp bằng chứng chất lượng cao rằng paracetamol dự phòng tiêm tĩnh mạch bắt đầu trong vòng 12 giờ sau khi sinh không tăng tỷ lệ sống sót không có các biến chứng sơ sinh nặng nề ở trẻ sơ sinh non tháng cực độ. Mặc dù thuốc có hiệu quả trong việc đóng ống động mạch, việc sử dụng nó liên quan đến nguy cơ tăng bệnh gan ứ mật và không mang lại lợi ích lâm sàng rõ ràng so với giả dược. Các bác sĩ nên xem xét lại việc sử dụng thường xuyên paracetamol dự phòng và thay vào đó tập trung vào các chiến lược quản lý cá nhân hóa cho ống động mạch mở có triệu chứng.
Quỹ tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ nghiên cứu y tế quốc gia châu Âu và Nhóm nghiên cứu TREOCAPA. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04459117.
Tham khảo
- Rozé JC, Cambonie G, Flamant C, et al. Điều trị dự phòng ống động mạch mở bằng paracetamol: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. JAMA Pediatr. 2026;180(2):e256150. doi:10.1001/jamapediatrics.2025.6150.
- Hundscheid T, Onland W, Kooi EMW, et al. Quản lý chờ đợi hoặc dùng ibuprofen sớm cho ống động mạch mở. N Engl J Med. 2023;388(11):980-990.
- Clyman RI, Liebowitz M, Kaempf J, et al. Thử nghiệm PDA-TOLERATE: Liệu việc điều trị sớm ống động mạch mở có cần thiết không? J Pediatr. 2019;206:102-108.e3.
- Ohlsson A, Shah PS. Paracetamol (acetaminophen) để phòng ngừa hoặc điều trị ống động mạch mở ở trẻ sơ sinh non tháng. Cochrane Database Syst Rev. 2020;1(1):CD010061.