Tối ưu hóa điều trị các tổn thương sắc tố tế bào hắc tố ở kết mạc: khung điều trị đa mô thức theo trình tự

Điểm nhấn

Nghiên cứu này trình bày một thuật toán điều trị theo từng bước, có tính thực hành, cho các tổn thương sắc tố tế bào hắc tố ở kết mạc (conjunctival melanocytic lesions), từ tổn thương nội biểu mô mức độ thấp (low-grade conjunctival melanocytic intraepithelial lesion, LG-CMIL) đến melanoma xâm lấn ở kết mạc (invasive conjunctival melanoma, iCoM). Các kết quả chính bao gồm việc xác định liên quan không ở nhãn cầu (non-bulbar involvement) và sắc tố tồn dư là các yếu tố nguy cơ độc lập đối với tái phát tại chỗ, trong khi đặc điểm loét là một yếu tố dự báo mạnh của di căn. Phương pháp điều trị đa mô thức, bao gồm phẫu thuật, hóa trị tại chỗ và xạ trị, cho thấy triển vọng kiểm soát bệnh tại chỗ khả quan.

Bối cảnh nghiên cứu

Các tổn thương sắc tố tế bào hắc tố ở kết mạc đặt ra thách thức chẩn đoán và điều trị do khả năng chuyển dạng ác tính và tiến triển di căn. Các tổn thương này trải dài từ tổn thương nội biểu mô tế bào hắc tố mức độ thấp, có tiên lượng tương đối lành tính, đến các tổn thương mức độ cao và melanoma kết mạc xâm lấn liên quan đến tỷ lệ bệnh tật và tử vong đáng kể. Về mặt lịch sử, các chiến lược điều trị rất không đồng nhất và thiếu các quy trình tuần tự rõ ràng, được cá thể hóa theo mức độ tổn thương và biểu hiện lâm sàng. Tối ưu hóa điều trị để cân bằng kiểm soát tại chỗ đồng thời giảm thiểu độc tính vẫn là một nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng trong ung thư học nhãn khoa.

Thiết kế nghiên cứu

Các nhà nghiên cứu đã tiến hành một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu, đơn trung tâm tại Liverpool Ocular Oncology Centre trong giai đoạn từ tháng 1 năm 2015 đến tháng 4 năm 2025. Tổng cộng 165 mắt bị ảnh hưởng bởi các tổn thương sắc tố tế bào hắc tố ở kết mạc được đưa vào, gồm 39 mắt có tổn thương nội biểu mô tế bào hắc tố kết mạc mức độ thấp (LG-CMIL), 39 mắt có CMIL mức độ cao (high-grade CMIL, HG-CMIL) và 87 mắt có melanoma kết mạc xâm lấn (iCoM). Phác đồ điều trị được thực hiện theo trình tự và đa mô thức:

• Cắt bỏ phẫu thuật ban đầu hoặc sinh thiết rạch để xác định mức độ mô bệnh học và phạm vi tổn thương.
• Hóa trị tại chỗ bằng mitomycin C, 5-fluorouracil hoặc interferon alpha-2b, được điều chỉnh theo loại tổn thương và đặc điểm lâm sàng.
• Xạ trị bổ trợ bằng brachytherapy mảng Ruthenium-106 hoặc xạ trị chùm proton, dành cho các trường hợp có chỉ định, đặc biệt là các tổn thương lan tỏa hoặc mức độ cao.

Các tiêu chí đánh giá bao gồm tái phát tại chỗ (tiêu chí chính), bệnh di căn và sắc tố tồn dư sau điều trị ban đầu (tiêu chí phụ). Phân tích sống còn Kaplan-Meier và mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox được áp dụng để xác định các yếu tố tiên lượng.

Kết quả chính

Trong 165 mắt được nghiên cứu, nguy cơ tái phát thay đổi theo mức độ tổn thương:

• HG-CMIL có tỷ lệ tái phát tại chỗ cao nhất, 24,3% (9 mắt), với các lần tái phát sớm nhất xảy ra tại thời điểm trung vị 8,2 tháng sau điều trị.
• LG-CMIL có nguy cơ tái phát thấp nhất, 11,1% (4 mắt).
• Tái phát ở các trường hợp melanoma kết mạc xâm lấn ở mức trung gian nhưng có ý nghĩa lâm sàng.

Bệnh di căn chỉ phát triển ở các bệnh nhân iCoM (11,4%, n=8), góp phần vào 16,7% số ca tử vong trong đoàn hệ, qua đó nhấn mạnh tính chất xâm lấn của melanoma.

Phân tích đa biến cho thấy các yếu tố dự báo độc lập quan trọng đối với tái phát và di căn:

• Tái phát tại chỗ được dự báo có ý nghĩa bởi tổn thương kết mạc không ở nhãn cầu (non-bulbar conjunctival involvement) (HR 2,76, p=0,014) và sự hiện diện của sắc tố tồn dư sau điều trị ban đầu (HR 2,77, p=0,024).
• Lan tràn di căn có liên quan chặt chẽ với đặc điểm loét của tổn thương (HR 15,08, p=0,001), tổn thương không ở nhãn cầu (HR 7,28, p=0,015) và độ dày khối u tăng (HR 2,15, p=0,030).

Những kết quả này cho thấy vị trí tổn thương, đặc điểm hình thái và sự hiện diện của bệnh tồn dư có ý nghĩa tiên lượng quan trọng trong việc định hướng cường độ điều trị và chiến lược theo dõi.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng giá trị ủng hộ một cách tiếp cận đa mô thức, có cấu trúc và theo trình tự đối với các tổn thương sắc tố tế bào hắc tố ở kết mạc, phù hợp với các mô hình mới nổi trong ung thư học nhãn khoa nhấn mạnh quản lý cá thể hóa dựa trên phân độ mô bệnh học và biểu hiện lâm sàng. Việc xác định rõ các yếu tố nguy cơ tái phát và di căn cho phép bác sĩ phân tầng bệnh nhân và tăng cường điều trị đối với các tổn thương nguy cơ cao, đồng thời tránh điều trị quá mức ở các trường hợp nguy cơ thấp.

Các hạn chế vốn có của nghiên cứu hồi cứu đơn trung tâm bao gồm sai lệch chọn mẫu tiềm ẩn và thời gian theo dõi không đồng nhất, có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ phát hiện tái phát. Ngoài ra, mặc dù nghiên cứu xác định được các mối liên quan mạnh, vẫn cần xác nhận tiền cứu để thiết lập quan hệ nhân quả và tối ưu hóa thời điểm can thiệp. Các tác nhân hóa trị tại chỗ đa dạng được sử dụng, dù có định hướng theo loại tổn thương, vẫn tạo ra tính không đồng nhất và cần được chuẩn hóa trong các phác đồ tương lai.

Về cơ chế, tổn thương kết mạc không ở nhãn cầu nhiều khả năng phản ánh các tổn thương lan rộng hơn hoặc khó xử lý hơn về mặt giải phẫu, làm tăng nguy cơ cắt bỏ không hoàn toàn và còn sót tế bào u; trong khi đó, loét cho thấy hành vi sinh học ác tính hơn, tạo điều kiện cho sự lan tràn di căn. Sắc tố tồn dư sau điều trị có thể biểu thị các tế bào hắc tố không điển hình còn dai dẳng hoặc các ổ u dưới lâm sàng, đòi hỏi theo dõi chặt chẽ và có thể cần điều trị bổ trợ.

Kết luận

Nghiên cứu đoàn hệ quy mô lớn này nhấn mạnh hiệu quả của một chiến lược điều trị thực hành, theo trình tự và đa mô thức, kết hợp cắt bỏ phẫu thuật, hóa trị tại chỗ và xạ trị chọn lọc cho các tổn thương sắc tố tế bào hắc tố ở kết mạc. Khung quản lý này đạt được kiểm soát tại chỗ thuận lợi đồng thời xác định các đặc điểm nguy cơ cao dự báo tái phát và di căn, từ đó cho phép theo dõi và tăng cường điều trị theo mức độ nguy cơ. Các thử nghiệm tiền cứu trong tương lai nên xác nhận những phát hiện này và tinh chỉnh các thuật toán điều trị chuẩn hóa nhằm cải thiện kết quả ở nhóm bệnh lý ác tính mắt phức tạp này.

Kinh phí và ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu được thực hiện tại Liverpool Ocular Oncology Centre. Các nguồn tài trợ cụ thể và đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được nêu chi tiết trong tài liệu nguồn.

Tài liệu tham khảo

1. Shields CL, Kaliki S, Shields JA. Conjunctival melanoma: clinical features, management, and outcomes. Indian J Ophthalmol. 2018;66(12):1820-1832. doi:10.4103/ijo.IJO_1233_18
2. Grossniklaus HE. Conjunctival and corneal tumors. Dev Ophthalmol. 2012;49:115-126. doi:10.1159/000339234
3. Ferry AP, Font RL. Conjunctival melanomas and melanocytic tumors: a clinicopathologic review of 93 cases. Cancer. 1976;37(4):2322-2340. doi:10.1002/1097-0142(197604)37:43.0.co;2-g
4. Knight JS, McCartney AC, Daniels JT. Novel therapeutic approaches to conjunctival melanoma. Eye (Lond). 2020;34(3):449-460. doi:10.1038/s41433-019-0648-9
5. Finger PT. Radiation therapy for conjunctival melanoma. Ophthalmology. 2001;108(10):1958-1966. doi:10.1016/s0161-6420(01)00742-7
6. Mastrogiuseppe E, Hussain RN, Ali Z, Coupland S, Heimann H. Conjunctival Melanocytic Lesions: A Practical Sequential Treatment Approach. Ophthalmology. 2026 Sep 21:S0161-6420(26)00690-1. doi: 10.1016/j.ophtha.2026.09.017. Epub ahead of print. PMID: 42767511.