Nhấn mạnh
- Thử nghiệm LIDA (NCT05010590) xác định rằng 3 tháng sử dụng romosozumab sau đó là 9 tháng denosumab không thua kém 12 tháng romosozumab về mật độ khoáng xương hông.
- Tác động kép độc đáo của romosozumab (kích thích hình thành xương và ức chế tiêu xương) mạnh nhất trong những tháng đầu tiên, cung cấp cơ sở sinh học cho việc điều trị ngắn hạn.
- Liệu trình ngắn hạn có thể giảm đáng kể chi phí y tế, giảm gánh nặng tiêm hàng tháng và giảm bớt lo ngại về nguy cơ tim mạch liên quan đến thời gian tiếp xúc dài hơn.
- Liệu pháp tiếp nối vẫn rất quan trọng: chuyển đổi sang một tác nhân ức chế tiêu xương như denosumab là cần thiết để duy trì mật độ xương đạt được trong giai đoạn anabolic.
Nền tảng
Osteoporosis sau mãn kinh vẫn là một thách thức sức khỏe cộng đồng lớn, đặc trưng bởi mật độ xương thấp và suy giảm cấu trúc vi mô của xương, dẫn đến nguy cơ gãy xương do yếu xương tăng lên. Những gãy xương này liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh cao, mất tự lập và tỷ lệ tử vong tăng. Trong nhiều thập kỷ, khung cảnh điều trị chủ yếu dựa trên các tác nhân ức chế tiêu xương, chủ yếu là bisphosphonates. Tuy nhiên, sự xuất hiện của các tác nhân anabolic đã chuyển hướng sang chiến lược “anabolic trước” cho bệnh nhân có nguy cơ gãy xương rất cao.
Romosozumab, một kháng thể đơn dòng nhân hóa gắn kết và ức chế sclerostin, đại diện cho tiến bộ đáng kể nhất gần đây trong lĩnh vực này. Sclerostin, do osteocytes sản xuất, là một chất ức chế mạnh mẽ sự hình thành xương thông qua đường tín hiệu Wnt/β-catenin. Bằng cách ức chế sclerostin, romosozumab có tác động kép: nhanh chóng tăng cường sự hình thành xương và, ở mức độ thấp hơn, giảm tiêu xương. Sự “không liên kết” này trong quá trình tái tạo xương dẫn đến sự tăng mật độ khoáng xương (BMD) nhanh chóng và đáng kể.
Dù hiệu quả, liệu trình 12 tháng tiêu chuẩn của romosozumab đặt ra những thách thức. Đầu tiên, tác động anabolic—được đo bằng các dấu hiệu hình thành xương như procollagen type 1 N-terminal propeptide (P1NP)—là tạm thời, đạt đỉnh trong 1–3 tháng đầu tiên và trở lại mức cơ bản vào tháng thứ 12. Thứ hai, thuốc đắt đỏ và yêu cầu tiêm hàng tháng do nhân viên y tế thực hiện. Thứ ba, các thử nghiệm lâm sàng sớm (ARCH) xác định một khả năng tăng nguy cơ các sự cố tim mạch nghiêm trọng so với alendronate, mặc dù điều này vẫn còn gây tranh cãi. Do đó, việc khám phá liệu liệu trình ngắn hơn, tập trung hơn của romosozumab có thể đạt được kết quả tương đương hay không là quan trọng về mặt lâm sàng và kinh tế.
Nội dung chính
Nhận xét về cơ chế và đường tín hiệu sclerostin
Hiệu quả của romosozumab dựa trên sinh lý của osteocyte. Sclerostin hoạt động như một “phanh” đối với đường tín hiệu Wnt bằng cách gắn kết với các thụ thể LRP5/6 trên osteoblasts. Khi romosozumab loại bỏ “phanh” này, hoạt động của osteoblasts tăng lên đáng kể. Thú vị的是，sclerostin还影响RANKL（核因子κB受体活化因子配体）的表达，这意味着其抑制间接抑制了破骨细胞介导的骨吸收。LIDA试验利用了这样一个观察结果：形成与吸收之间的最大差异发生在治疗的早期阶段。到了六个月时，“成骨窗口”开始关闭，因为骨形成标志物下降，这可能是由于骨微环境中存在补偿机制。
LIDA试验：研究设计和参与者概况
LIDA试验是一项为期12个月的前瞻性、开放标签、随机对照非劣效性试验，在美国的一家学术医疗中心进行。该试验特别针对高骨折风险的绝经后妇女。研究将50名参与者随机分为两个不同的组：
- 3个月ROMO组：参与者接受romosozumab（每月210毫克）3个月，然后立即接受denosumab（每6个月60毫克）9个月。
- 12个月ROMO组：参与者接受标准的12个月romosozumab疗程（每月210毫克）。
主要终点是12个月时全髋关节BMD的百分比变化。选择髋关节作为主要部位是因为其在骨折相关死亡率方面的临床重要性，以及它对治疗的反应通常比腰椎更慢，使其成为测试非劣效性的有力部位。非劣效性边缘设定为2%，这是骨质疏松症研究中具有临床意义的阈值。
主要和次要结果分析
LIDA试验的结果为缩短疗程的有效性提供了强有力的证据。在修正后的意向治疗分析中，结果如下：
- 全髋关节BMD变化：3个月ROMO组增加了5.7%（标准差3.3），而12个月ROMO组增加了6.0%（标准差3.2）。两组之间的差异远低于预设的2%非劣效性边缘。
- 腰椎BMD：虽然不是主要终点，但两组的腰椎BMD增加显著，与之前的romosozumab试验（FRAME和ARCH）一致。
- 骨转换标志物：如预期的那样，3个月组在第3个月后从成骨谱型转变为抗吸收谱型（由于使用denosumab），而12个月组在整个期间保持romosozumab特有的谱型。
安全性和耐受性
安全性数据显示两组之间没有显著差异。报告的不良事件包括肌肉骨骼疼痛（背痛、关节痛）、疲劳和注射部位反应。关键的是，在这个小样本队列中，心血管事件没有不平衡，尽管试验未设计用于检测罕见的安全信号。3个月组的romosozumab累积剂量较低（630毫克对比2520毫克），理论上减少了因抑制sclerostin而可能带来的心血管风险暴露时间。
结合先前证据解读LIDA试验
为了理解LIDA试验的影响，必须将其与关键试验进行比较：
- FRAME试验（2016年）：证明12个月的romosozumab后转用denosumab相比安慰剂后转用denosumab，可减少73%的椎体骨折。
- ARCH试验（2017年）：显示12个月的romosozumab后转用alendronate在减少高危女性骨折风险方面优于单独使用alendronate。
- STRUCTURE试验（2018年）：显示romosozumab在从双膦酸盐治疗过渡的女性中增加BMD的效果显著优于teriparatide。
LIDA试验增加了一个新的维度，表明romosozumab的主要“重活”发生在标准治疗年的前四分之一。通过提前转用denosumab，临床医生可以“锁定”在成骨高峰期间获得的收益。
专家评论
LIDA试验代表了代谢性骨病精准医学的重要一步。从机制角度来看，这些发现验证了早期研究中观察到的骨形成标志物下降反映了romosozumab在最初的3-4个月后边际效用逐渐减弱的假设。对于临床医生而言，这为更加灵活的给药策略打开了大门。
支持3个月疗程最令人信服的理由之一是经济因素。在许多医疗保健系统中，romosozumab因成本高昂而受到限制。将治疗持续时间减少75%同时保持非劣效BMD收益，可能会大幅提高成本效益比，使更多患者能够获得这种强效疗法。此外，便利性不容忽视；将诊所注射次数从12次减少到3次（加上每年两次的denosumab），显著提高了患者的依从性和生活质量。
然而，需要谨慎。LIDA试验是一项小型研究（n=50），在一个中心进行。虽然BMD是验证过的骨折风险替代指标，但试验未设计用于直接评估骨折结果。尚不清楚3个月内实现的微观结构改善在长期机械应力下是否与12个月内实现的改善一样有弹性。此外，转用denosumab的时间点至关重要。由于romosozumab的作用是可逆的，后续的抗吸收疗法必须及时启动以防止快速骨丢失。
romosozumab的心血管安全性仍然是讨论的话题。虽然绝对风险很低，但较短的暴露期对于有既存心血管风险因素的患者来说具有吸引力，这些患者根据当前指南可能被排除在romosozumab治疗之外。
结论
LIDA试验成功证明，3个月的romosozumab疗程后接9个月的denosumab疗程在增加高危绝经后妇女全髋关节BMD方面不劣于标准的12个月romosozumab疗程。这项研究挑战了“一刀切”的12个月给药范式，并为缩短的成骨疗法提供了生物学和临床框架。
未来的研究应集中在更大规模、多中心的试验上，以确认这些发现并评估骨折发生率。此外，调查这种缩短的方法是否同样适用于从其他疗法（如长期双膦酸盐治疗）过渡的患者将是至关重要的。目前，LIDA试验为严重骨质疏松症的更可及、更具成本效益和以患者为中心的管理提供了一条有希望的途径。
参考文献
- Leder BZ, Ramchand SK, Jordan M, et al. 3 months vs 12 months of romosozumab for postmenopausal osteoporosis (LIDA): an open-label, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026;14(3):216-222. PMID: 41621431.
- Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, et al. Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med. 2016;375(16):1532-1543. PMID: 27641548.
- Saag KG, Petersen J, Brandi ML, et al. Romosozumab or Alendronate for Fracture Prevention in Women with Osteoporosis. N Engl J Med. 2017;377(15):1417-1427. PMID: 28905785.
- Lewiecki EM, Dinavahi RV, Lazaretti-Castro M, et al. Effects of Romosozumab Compared With Teriparatide on Bone Density and Fracture Risk: A Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2018;1(6):e183161.