Nổi bật
- Các xét nghiệm không xâm lấn (NITs) cho thấy giảm đáng kể và sớm các chỉ số xơ gan và tổn thương gan ở bệnh nhân MASH được điều trị bằng semaglutide.
- Sự thay đổi của NITs tương quan với giải quyết MASH theo mô học và giảm tiến triển xơ gan sau 72 tuần điều trị.
- Bệnh nhân có chỉ số độ cứng gan cơ bản (LSM) hoặc điểm xơ gan tăng cường (ELF) cao hơn đã có cải thiện đáng kể dưới tác dụng của semaglutide so với giả dược.
- Chỉ số NIT liên quan đến xơ gan thấp hơn dự đoán sự cải thiện tự nhiên, với bài kiểm tra xơ gan SomaSignal xác định chính xác sự cải thiện xơ gan.
Nền tảng nghiên cứu
Gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASH), trước đây được gọi là gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), là một bệnh gan tiến triển đặc trưng bởi tích tụ mỡ, viêm và mức độ xơ gan khác nhau. MASH có thể tiến triển thành xơ gan, suy gan và ung thư gan tế bào, gây ra những thách thức lâm sàng và y tế công cộng đáng kể trên toàn cầu do tỷ lệ mắc ngày càng tăng, đặc biệt là ở những người mắc hội chứng chuyển hóa, béo phì và đái tháo đường tuýp 2. Semaglutide, một chất hoạt hóa thụ thể peptit giống glucagon-1 (GLP-1), đã trở thành một phương pháp điều trị hứa hẹn cho MASH bằng cách cải thiện các thông số chuyển hóa và thể hiện tác dụng chống xơ gan trong các thử nghiệm lâm sàng.
Xét nghiệm sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán và đánh giá đáp ứng mô học, nhưng việc sinh thiết lặp lại là xâm lấn, mang rủi ro và không thực tế để theo dõi dài hạn. Bối cảnh này nhấn mạnh nhu cầu cấp bách về các xét nghiệm không xâm lấn (NITs) đã được xác nhận để theo dõi tiến triển bệnh và đáp ứng điều trị trong MASH.
Thiết kế nghiên cứu
Phân tích này dựa trên đánh giá hồi cứu của một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, đa trung tâm giai đoạn 2b điều tra tác động của semaglutide ở bệnh nhân MASH được xác nhận bằng sinh thiết và xơ gan giai đoạn 1 đến 3. Nghiên cứu bao gồm 268 bệnh nhân đã nhận 72 tuần điều trị—202 bệnh nhân trong nhóm semaglutide tổng hợp (liều 0.1, 0.2, hoặc 0.4 mg) và 66 bệnh nhân trong nhóm giả dược.
Xét nghiệm sinh thiết gan được thực hiện tại thời điểm cơ bản và tuần 72 để xác định sự thay đổi mô học. Các mẫu huyết thanh và dữ liệu lâm sàng được thu thập tại thời điểm cơ bản, tuần 28, tuần 52 và tuần 72 để đánh giá hiệu suất của 17 loại NITs khác nhau. Các NITs này bao gồm các chỉ số sinh hóa (transaminase alanine, transaminase aspartate), điểm xơ gan (chỉ số xơ gan-4 [FIB-4]), đo độ cứng gan (LSM) được đánh giá bằng elastography tạm thời, và bài kiểm tra xơ gan tăng cường (ELF).
Điểm cuối thăm dò chính là sự thay đổi giá trị NITs trong khoảng thời gian điều trị và mối liên hệ của chúng với đáp ứng mô học được định nghĩa bằng giải quyết MASH và tiến triển xơ gan.
Kết quả chính
Phân tích đã chứng minh sự giảm đều đặn và có ý nghĩa thống kê trong tất cả các giá trị NITs được đánh giá ở bệnh nhân được điều trị bằng semaglutide so với giả dược. Đáng chú ý, những sự giảm này có thể phát hiện sớm nhất từ tuần 28 và kéo dài qua tuần 72.
Đáp ứng điều trị được định nghĩa là cải thiện ≥ 20% trong giá trị NITs hoặc giảm ≥ 0.5 đơn vị cho ELF. Nhiều bệnh nhân hơn trong nhóm semaglutide đáp ứng tiêu chí này, phù hợp với cải thiện mô học tốt hơn.
Trong số bệnh nhân có LSM cơ bản ≥ 8 kPa, 55% bệnh nhân nhận semaglutide đạt giảm dưới ngưỡng này, so với chỉ 21% trong nhóm giả dược (P = .001). Tương tự, đối với giá trị ELF cơ bản ≥ 9.8 đơn vị, 50% bệnh nhân được điều trị bằng semaglutide cải thiện dưới ngưỡng này so với 28% với giả dược (P = .047).
Những cải thiện NITs này tương quan với tỷ lệ giải quyết MASH theo mô học cao hơn và giảm tiến triển xơ gan. Kết quả cho thấy tác dụng điều trị của semaglutide vượt xa cải thiện sinh hóa đến lợi ích mô bệnh học có thể đo lường.
Điều thú vị là mức độ NIT liên quan đến xơ gan cơ bản dự đoán sự cải thiện tự nhiên. Bài kiểm tra xơ gan SomaSignal, một bài kiểm tra mới, phân loại sự cải thiện xơ gan với độ chính xác 74.2%, nổi bật khả năng sử dụng của nó trong việc xác định bệnh nhân có thể trải qua sự hồi phục tự nhiên của bệnh.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu hỗ trợ khả thi của việc tích hợp các chỉ số sinh học không xâm lấn vào thực hành lâm sàng như các chỉ số thay thế của đáp ứng điều trị trong quản lý MASH. Bằng cách xác nhận NITs đối với kết quả sinh thiết gan, phân tích này giải quyết một khoảng cách quan trọng—cung cấp cho bác sĩ các công cụ ít xâm lấn nhưng đáng tin cậy để theo dõi hiệu quả điều trị.
Tuy nhiên, hạn chế bao gồm tính chất hồi cứu của phân tích này và kích thước mẫu vừa phải. Việc xác nhận triển vọng trong các nhóm lớn, đa dạng hơn và tương quan với các kết điểm lâm sàng cứng như tiến triển đến xơ gan hoặc bệnh lý gan liên quan sẽ củng cố vai trò của NITs trong chăm sóc thường quy.
Về mặt cơ chế, semaglutide có khả năng cải thiện chuyển hóa gan và giảm các con đường tín hiệu viêm và xơ gan, điều này được phản ánh trong cả mô học và hồ sơ chỉ số sinh học. Sự phát hiện sớm hiệu quả điều trị ở tuần 28 mang lại lợi thế lâm sàng bằng cách cho phép quyết định điều trị kịp thời.
Kết luận
Phân tích thử nghiệm giai đoạn 2b này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng nhiều NITs hiệu quả theo dõi đáp ứng của semaglutide ở bệnh nhân MASH. Sự tương quan được quan sát giữa cải thiện chỉ số sinh học và lợi ích mô học xác nhận tính hữu ích lâm sàng của NITs cho đánh giá dài hạn thay vì sinh thiết gan lặp lại.
Việc triển khai NITs sẽ giúp theo dõi điều trị cá nhân hóa, có thể cải thiện kết quả bệnh nhân thông qua việc điều chỉnh can thiệp sớm hơn. Các nghiên cứu trong tương lai nên nhằm mục tiêu chuẩn hóa ngưỡng NITs cho việc ra quyết định lâm sàng và xác nhận mối liên hệ giữa sự thay đổi NITs với kết quả lâm sàng gan liên quan đến dài hạn.
Tài liệu tham khảo
Nitze LM, Ratziu V, Sanyal AJ, Wong VW, Balendran C, Fleckner J, Skalshøi Kjær M, Krarup N, Anstee QM. Khám phá nhiều xét nghiệm không xâm lấn để đánh giá đáp ứng điều trị trong một thử nghiệm semaglutide giai đoạn 2b ở bệnh nhân MASH. Aliment Pharmacol Ther. 2025 Sep 23. doi: 10.1111/apt.70376. Epub trước khi in. PMID: 40985232.
Younossi ZM, et al. Dịch tễ học toàn cầu của bệnh gan liên quan đến gan nhiễm mỡ không do rượu. Clin Liver Dis. 2023;27(4):627-642.
Friedman SL, et al. Cơ chế phát triển NAFLD và các chiến lược điều trị. Nat Med. 2018;24(7):908-922.
Sanyal AJ, et al. Vai trò của chất hoạt hóa thụ thể GLP-1 trong điều trị NASH: Bằng chứng hiện tại và hướng đi trong tương lai. Hepatology. 2022;75(2):456-471.