Những điểm nổi bật
Thử nghiệm giai đoạn II của nivolumab neoadjuvant kết hợp với carboplatin và paclitaxel ở bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ (SCCHN) tiến triển cục bộ có thể cắt bỏ đã chứng minh tỷ lệ đáp ứng bệnh lý hoàn toàn (pCR) tại vị trí chính là 45%. Đáp ứng bệnh lý lớn (MPR) đạt được ở 73% bệnh nhân tại vị trí chính, cho thấy độ nhạy cao đối với sự kết hợp hóa miễn dịch. Liệu pháp này về mặt lâm sàng là có thể quản lý được, với 82% bệnh nhân hoàn thành tất cả các chu kỳ neoadjuvant và 100% đạt cắt bỏ R0. Phân tích sống sót không dự kiến sau 3 năm cho thấy tỷ lệ sống sót không tái phát (RFS) là 74% và tỷ lệ sống sót tổng thể (OS) là 83%, cung cấp cơ sở mạnh mẽ để tiến hành các nghiên cứu xác nhận giai đoạn III lớn hơn.
Bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa được đáp ứng trong SCCHN
Ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ (SCCHN) tiến triển cục bộ vẫn là thách thức đáng kể trong điều trị khối u lâm sàng. Mặc dù phẫu thuật theo sau bằng xạ trị hoặc hóa xạ trị phụ trợ là tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh có thể cắt bỏ, tỷ lệ sống sót lâu dài cho bệnh nhân giai đoạn III và IV âm HPV đã lịch sử luôn kém. Ý nghĩa tiên lượng của đáp ứng bệnh lý sau liệu pháp neoadjuvant đã được ghi nhận rõ ràng; bệnh nhân đạt MPR hoặc pCR thường có tỷ lệ sống sót tổng thể (OS) tốt hơn so với những người có đáp ứng tối thiểu. Tuy nhiên, các phác đồ hóa trị liệu neoadjuvant truyền thống thường bị hạn chế bởi độc tính hoặc hiệu quả không đủ. Sự xuất hiện của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, cụ thể là các chất ức chế PD-1 như nivolumab, đã cách mạng hóa điều trị SCCHN tái phát hoặc di căn. Nghiên cứu này do Zinner và đồng nghiệp dẫn đầu, nhằm điều tra liệu việc chuyển miễn dịch vào giai đoạn neoadjuvant—kết hợp với hóa trị liệu tiêu chuẩn—có thể cải thiện tỷ lệ đáp ứng bệnh lý và có thể chuyển đổi thành tỷ lệ sống sót lâu dài tốt hơn cho bệnh nhân có bệnh có thể cắt bỏ hay không.
Thiết kế nghiên cứu: Sự tích hợp của ức chế PD-1
Thử nghiệm giai đoạn II đơn tay, mở nhãn này đã tuyển chọn 34 bệnh nhân mắc SCCHN tiến triển cục bộ có thể cắt bỏ mới được chẩn đoán. Nhóm bao gồm bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn III-IV âm HPV (nằm ở khoang miệng, họng họng, hạ họng hoặc thanh quản) và bệnh họng họng dương HPV giai đoạn II-III. Phác đồ neoadjuvant bao gồm 6 tuần carboplatin và paclitaxel được sử dụng cùng với nivolumab (được tiêm mỗi hai tuần). Sau giai đoạn neoadjuvant, bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật quyết định, theo sau là xạ trị phụ trợ với hoặc không có hóa trị liệu dựa trên kết quả bệnh lý. Điểm cuối chính là tỷ lệ pCR tại vị trí khối u chính. Các điểm cuối phụ bao gồm an toàn, khả năng chịu đựng, tỷ lệ cắt bỏ R0 và kết quả sống sót lâu dài. Thiết kế này đặc biệt đáng chú ý vì nó giải quyết giả thuyết sinh học rằng liệu pháp miễn dịch neoadjuvant có thể kích thích hệ thống miễn dịch hiệu quả hơn khi khối u chính và hạch bạch huyết khu vực vẫn còn nguyên vẹn, có thể tạo ra phản ứng tế bào T chống khối u rộng hơn và bền vững hơn.
Hiệu quả: Đáp ứng bệnh lý và kết quả sống sót
Kết quả của thử nghiệm rất đáng khích lệ, đặc biệt là về điểm cuối chính. Trong số 34 bệnh nhân được tuyển chọn, 33 người tiếp tục phẫu thuật. Phân tích hiệu quả cho thấy 24 bệnh nhân (73%) đạt ít nhất MPR tại vị trí chính, trong khi 15 bệnh nhân (45%) đạt pCR. Những con số này cao hơn đáng kể so với những con số thường thấy khi sử dụng hóa trị liệu neoadjuvant riêng lẻ trong các quần thể tương tự. Kết quả phẫu thuật cũng rất tốt, với 100% trong số 33 bệnh nhân đạt cắt bỏ R0 (không có rìa). Thời gian theo dõi trung bình sau phẫu thuật là 35,3 tháng. Dù thiết kế đơn tay, dữ liệu sống sót sau 3 năm rất ấn tượng. Tỷ lệ sống sót không tái phát (RFS) là 74%, và tỷ lệ sống sót tổng thể (OS) là 83%. Phần lớn nhóm (79%) có khối u khoang miệng, thường kém đáp ứng với các liệu pháp khởi đầu hơn so với các vị trí họng họng, khiến tỷ lệ đáp ứng này càng trở nên quan trọng trong thực hành lâm sàng.
An toàn và khả năng chịu đựng điều trị
An toàn là mối quan tâm quan trọng khi thêm miễn dịch vào hóa trị liệu độc tế bào trong giai đoạn neoadjuvant, vì bất kỳ độc tính đáng kể nào có thể làm chậm hoặc ngăn chặn phẫu thuật quyết định. Trong nghiên cứu này, 27 bệnh nhân (82%) có thể hoàn thành tất cả các chu kỳ neoadjuvant dự định. Sự kiện bất lợi (AE) liên quan đến điều trị cấp 3 hoặc 4 xảy ra ở 14 bệnh nhân (41%). Mặc dù điều này phản ánh bản chất cường độ của phác đồ tam hợp, nhưng các độc tính không cản trở phần lớn bệnh nhân từ việc nhận phẫu thuật theo lịch trình. Hồ sơ an toàn phù hợp với các tác dụng phụ đã biết của carboplatin, paclitaxel và nivolumab, không có tín hiệu an toàn mới hoặc bất ngờ nào được báo cáo. Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng hồ sơ an toàn có thể quản lý hỗ trợ khả thi của sự kết hợp này trong môi trường có mục đích chữa khỏi.
Bình luận chuyên gia: Hiểu biết cơ chế và hướng đi tương lai
Kết quả từ Zinner et al. góp phần vào cơ sở bằng chứng ngày càng tăng ủng hộ liệu pháp hóa miễn dịch neoadjuvant trong khối u rắn. Tỷ lệ pCR cao 45% cho thấy hiệu ứng đồng thời giữa hóa trị liệu dựa trên taxane và ức chế PD-1. Hóa trị liệu có thể gây chết tế bào miễn dịch, giải phóng kháng nguyên khối u mà sau đó được trình bày hiệu quả hơn cho hệ thống miễn dịch dưới sự bảo vệ của ức chế PD-1. Từ góc độ lâm sàng, việc chuyển sang miễn dịch neoadjuvant đại diện cho sự chuyển đổi hướng tới điều trị phẫu thuật cá nhân hóa. Đạt được pCR có thể dẫn đến tranh luận về việc giảm bớt điều trị, chẳng hạn như giảm liều xạ trị phụ trợ, mặc dù những sự thay đổi này phải được xác nhận trong các thử nghiệm tiền cứu. Một hạn chế của nghiên cứu hiện tại là thiết kế đơn tay và kích thước mẫu tương đối nhỏ. Tuy nhiên, tỷ lệ cắt bỏ R0 cao và tỷ lệ sống sót 3 năm mạnh mẽ trong dân số chủ yếu âm HPV cung cấp tín hiệu hiệu quả rõ ràng. Bước tiếp theo hợp lý là một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III so sánh neoadjuvant tam hợp này với tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại để xác định rõ ràng tác động của nó đối với tỷ lệ sống sót lâu dài và chất lượng cuộc sống.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn II của nivolumab neoadjuvant cộng với carboplatin và paclitaxel cho thấy sự kết hợp này vừa hiệu quả vừa có thể chịu đựng được cho bệnh nhân mắc SCCHN tiến triển cục bộ có thể cắt bỏ. Bằng cách đạt pCR ở gần một nửa bệnh nhân và đảm bảo tỷ lệ cắt bỏ R0 100%, nghiên cứu này nhấn mạnh một cửa sổ điều trị đầy hứa hẹn trước khi can thiệp phẫu thuật. Những kết quả này xứng đáng được điều tra thêm trong các nhóm lớn hơn, ngẫu nhiên, đặc biệt là cho dân số âm HPV có nguy cơ cao, nơi nhu cầu cải thiện tỷ lệ sống sót vẫn cấp bách nhất.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Bristol Myers Squibb và quỹ nghiên cứu tổ chức. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03159585.
Tài liệu tham khảo
1. Zinner RG, Mastrolonardo EV, Johnson JM, et al. Nivolumab neoadjuvant cộng với carboplatin và paclitaxel ở bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ tiến triển cục bộ có thể cắt bỏ: một thử nghiệm đơn tay giai đoạn II. Clin Cancer Res. 2025. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2807.
2. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, et al. Nivolumab cho SCCHN tái phát. N Engl J Med. 2016;375(19):1856-1867.
3. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al. Pembrolizumab đơn độc hoặc với hóa trị liệu so với cetuximab với hóa trị liệu cho SCCHN tái phát hoặc di căn (KEYNOTE-048): một nghiên cứu ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn 3. Lancet. 2019;394(10212):1915-1928.