Bối cảnh
Tăng cholesterol máu gia đình (Familial Hypercholesterolemia, FH) là một bệnh di truyền thường gặp, gây tăng kéo dài suốt đời nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C), thường được gọi là “cholesterol xấu”. Do LDL-C luôn tăng cao ngay từ khi sinh ra, người mắc FH có nguy cơ rất cao bị xơ vữa động mạch sớm, nhồi máu cơ tim và các biến chứng tim mạch khác nếu bệnh không được phát hiện và điều trị sớm. Điều trị tiêu chuẩn thường bao gồm tư vấn thay đổi lối sống tích cực, liệu pháp statin, và khi cần, các thuốc hạ lipid bổ sung như ezetimibe hoặc thuốc ức chế PCSK9 (PCSK9 inhibitors).
Trong lịch sử, phần lớn nghiên cứu về FH tập trung vào người có tổ tiên châu Âu. Vì vậy, cách xác định và phân loại các biến thể di truyền liên quan đến FH đã chịu ảnh hưởng mạnh từ dữ liệu tham chiếu của quần thể châu Âu. Điều này có thể gây khó khăn khi các hệ thống phân loại đó được áp dụng cho các nhóm tổ tiên khác, đặc biệt là người có tổ tiên châu Phi, nơi biến thiên di truyền có thể chưa được đại diện đầy đủ trong các cơ sở dữ liệu hiện nay. Một vấn đề đáng lo ngại là các biến thể có ý nghĩa chưa xác định (variants of uncertain significance, VUS) có thể phổ biến hơn ở nhóm có tổ tiên châu Phi và có thể chưa được nhận diện đúng là có ý nghĩa lâm sàng.
Nghiên cứu này nhằm khảo sát điều gì
Nghiên cứu theo hướng genome-first này đặt ra hai câu hỏi chính: thứ nhất, liệu tỷ lệ hiện mắc các biến thể gây bệnh của FH có khác nhau giữa người có tổ tiên châu Phi và người có tổ tiên châu Âu hay không; và thứ hai, các biến thể được xếp loại chưa xác định có mang ý nghĩa lâm sàng tương tự giữa các nhóm tổ tiên hay không. Các nhà nghiên cứu cũng xem xét liệu những biến thể này có liên quan đến mức LDL-C và nguy cơ nhồi máu cơ tim hay không.
Cách tiến hành nghiên cứu
Các nhà nghiên cứu phân tích dữ liệu từ 104.300 người có tổ tiên châu Phi, được tuyển vào ba đoàn hệ lớn tại Hoa Kỳ: Chương trình Nghiên cứu All of Us của National Institutes of Health, BioMe Biobank của Mount Sinai, và MyCode Community Health Initiative của Geisinger. Để so sánh, các đối tượng có tổ tiên châu Âu cũng được đưa vào nghiên cứu. Tổ tiên di truyền được xác định bằng mức độ tương đồng với các quần thể tham chiếu, chứ không chỉ dựa vào khai báo của người tham gia, nhờ đó cho phép so sánh có cơ sở sinh học hơn.
Các biến thể di truyền liên quan đến FH được đánh giá theo tiêu chuẩn của Clinical Genome Resource FH Variant Curation Expert Panel. Các biến thể được chia thành hai nhóm có ý nghĩa lâm sàng quan trọng: biến thể gây bệnh, được xem là nguyên nhân gây bệnh, và biến thể có ý nghĩa chưa xác định, là những thay đổi trong DNA hiện chưa thể kết luận chắc chắn là có hại hay lành tính.
Các biến cố lâm sàng chính là mức LDL-C và nhồi máu cơ tim. Phân tích được hiệu chỉnh theo tuổi và giới, và kết quả từ ba đoàn hệ được gộp lại bằng phân tích gộp (meta-analysis).
Kết quả chính
Nghiên cứu cho thấy các biến thể FH gây bệnh có tần suất tương tự ở cả hai nhóm tổ tiên. Tỷ lệ hiện mắc xấp xỉ 1/306 ở người có tổ tiên châu Phi và 1/273 ở người có tổ tiên châu Âu. Nói cách khác, gánh nặng chung của các biến thể FH gây bệnh rõ ràng không khác biệt đáng kể giữa hai nhóm.
Tuy nhiên, tác động của các biến thể này lên LDL-C không hoàn toàn giống nhau. Trong số những người mang biến thể gây bệnh, người có tổ tiên châu Phi có mức LDL-C cao hơn trung bình 20,81 mg/dL so với người có tổ tiên châu Âu mang biến thể tương tự. Điều này gợi ý rằng mối liên quan giữa kiểu gen và mức lipid có thể thay đổi theo tổ tiên, có khả năng do sự kết hợp của nền tảng di truyền, các ảnh hưởng đa gen và các yếu tố môi trường.
Nghiên cứu cũng cho thấy người có tổ tiên châu Phi có tỷ lệ chênh cao hơn 1,61 lần mang VUS so với người có tổ tiên châu Âu. Quan trọng hơn, người có tổ tiên châu Phi mang VUS có mức LDL-C cao hơn 10,01 mg/dL so với người có tổ tiên châu Âu mang VUS. Điều này làm dấy lên lo ngại rằng một số biến thể hiện đang được xếp loại là chưa xác định thực ra có thể có tác động lâm sàng đáng kể ở quần thể có tổ tiên châu Phi.
Khi xem xét nguy cơ nhồi máu cơ tim, các biến thể gây bệnh làm tăng nguy cơ khoảng 2 đến 3 lần ở cả hai nhóm tổ tiên, phù hợp với các nghiên cứu FH trước đó. Đáng chú ý, VUS chỉ liên quan đến nguy cơ nhồi máu cơ tim tăng ở nhóm có tổ tiên châu Phi, với odds ratio là 1,91. Kết quả này cho thấy một số biến thể hiện được coi là chưa xác định trong các cơ sở dữ liệu hiện nay có thể không hề lành tính ở quần thể này.
Ý nghĩa của các phát hiện này
Các kết quả này có ý nghĩa quan trọng đối với chẩn đoán và công bằng trong chăm sóc tim mạch. Nếu các hệ thống phân loại biến thể phụ thuộc quá nhiều vào dữ liệu của người có tổ tiên châu Âu, FH có thể bị chẩn đoán thiếu ở người có tổ tiên châu Phi. Một biến thể có vẻ mơ hồ trong một quần thể có thể lại mang tín hiệu bệnh mạnh hơn ở quần thể khác. Khi điều đó xảy ra, bệnh nhân có thể bỏ lỡ cơ hội điều trị sớm, sàng lọc gia đình và phòng ngừa bệnh tim.
FH là một trong những ví dụ rõ ràng nhất về một bệnh mà chẩn đoán di truyền sớm có thể thay đổi kết cục. Việc xác định được người bệnh cho phép bác sĩ khởi trị hạ LDL-C tích cực trước khi xảy ra tổn thương tim mạch lớn. Đồng thời, điều này còn hỗ trợ sàng lọc dây chuyền (cascade screening), tức là xét nghiệm người thân để phát hiện và điều trị những người cùng mang nguy cơ di truyền này.
Nghiên cứu này cho thấy việc mở rộng và đa dạng hóa các cơ sở dữ liệu di truyền không chỉ là ưu tiên khoa học mà còn là một nhu cầu lâm sàng. Việc chú giải biến thể bao trùm hơn có thể giúp giảm chênh lệch sức khỏe, cải thiện độ chính xác chẩn đoán và bảo đảm y học dựa trên hệ gen mang lại lợi ích công bằng hơn cho tất cả các quần thể.
Diễn giải lâm sàng
Đối với bác sĩ lâm sàng, thông điệp chính là VUS không nên tự động bị xem nhẹ, đặc biệt khi bệnh nhân có kiểu hình lipid điển hình mạnh hoặc tiền sử gia đình gợi ý FH. Ở các quần thể có tổ tiên châu Phi, nghiên cứu này cho thấy một số VUS có thể cần được chú ý sát hơn, xem xét thêm bằng chứng và có thể cần quản lý chủ động hơn trong khi phân loại vẫn chưa được xác định.
Tuy nhiên, nghiên cứu này không có nghĩa là mọi VUS đều nên được điều trị như thể chắc chắn gây bệnh. Thay vào đó, nghiên cứu nhấn mạnh nhu cầu diễn giải thận trọng, tích hợp kết quả di truyền với các phát hiện lâm sàng, và cải thiện các cơ sở dữ liệu biến thể có xét đến tổ tiên. Mức LDL-C, tiền sử cá nhân mắc bệnh tim mạch sớm, và tiền sử gia đình vẫn là các yếu tố trung tâm trong chẩn đoán.
Hạn chế
Giống như mọi nghiên cứu quan sát, nghiên cứu này có những hạn chế nhất định. Kết quả đến từ các đoàn hệ lớn tại Hoa Kỳ, vì vậy có thể không phản ánh toàn bộ các quần thể có tổ tiên châu Phi trên toàn cầu. Nghiên cứu cũng phụ thuộc vào các hệ thống phân loại biến thể hiện tại, vốn còn chưa đầy đủ và liên tục được cập nhật. Ngoài ra, mức LDL-C và nguy cơ nhồi máu cơ tim còn chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố ngoài các biến thể FH, bao gồm khả năng tiếp cận chăm sóc y tế, chế độ ăn, việc sử dụng thuốc và các yếu tố xã hội quyết định sức khỏe.
Dù vậy, cỡ mẫu lớn và việc sử dụng nhiều đoàn hệ khác nhau đã củng cố các phát hiện. Tính nhất quán của tín hiệu giữa các bộ dữ liệu khiến các kết luận này trở nên quan trọng về mặt lâm sàng và xứng đáng được nghiên cứu sâu thêm.
Kết luận
Nghiên cứu theo hướng genome-first này cho thấy các biến thể FH gây bệnh có tỷ lệ hiện mắc tương tự ở người có tổ tiên châu Phi và châu Âu, nhưng các biến thể có ý nghĩa chưa xác định lại phổ biến hơn ở nhóm có tổ tiên châu Phi và có thể mang nguy cơ tim mạch đáng kể. Các phát hiện này gợi ý rằng các nguồn lực phân loại biến thể hiện nay, nếu được sử dụng mà không tinh chỉnh theo tổ tiên, có thể góp phần làm bỏ sót hoặc chẩn đoán chậm FH ở người có tổ tiên châu Phi.
Thông điệp rộng hơn là rất rõ ràng: y học chính xác chỉ thực sự chính xác khi mang tính bao trùm. Đối với FH, điều đó có nghĩa là cần cải thiện các bộ dữ liệu tham chiếu di truyền, đánh giá lại các biến thể chưa xác định trên các quần thể đa dạng, và bảo đảm mọi bệnh nhân đều có cơ hội ngang nhau để được chẩn đoán sớm và phòng ngừa bệnh tim.