Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Bệnh amyloidosis di truyền do transthyretin (ATTRv-PN) là một bệnh hiếm, tiến triển và gây tử vong, đặc trưng bởi sự lắng đọng ngoài tế bào của các sợi amyloid transthyretin (TTR) bị gấp sai, chủ yếu ảnh hưởng đến các dây thần kinh ngoại biên. Điều này dẫn đến đa xơ thần kinh cảm giác vận động và tự chủ, làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống và tuổi thọ. Các phương pháp điều trị thông thường có hạn chế trong việc ngăn chặn sự tiến triển của bệnh và thường đi kèm với gánh nặng điều trị. Do đó, vẫn còn một nhu cầu lâm sàng cấp bách đối với các liệu pháp điều chỉnh bệnh có tiềm năng ức chế TTR sản xuất một cách bền vững và giảm thiểu sự lắng đọng amyloid.
Nexiguran ziclumeran (nex-z), một tác nhân chỉnh sửa gen trong cơ thể đang được nghiên cứu, sử dụng công nghệ CRISPR-Cas9 để vô hiệu hóa chọn lọc gen TTR trong các tế bào gan, nguồn chính của TTR hệ thống. Phương pháp tiếp cận mới này nhằm mục đích cung cấp một liều tiêm duy nhất để ức chế TTR nhanh chóng và bền vững, khác biệt so với các liệu pháp can thiệp RNA hoặc oligonucleotide chống nghĩa cần phải tiêm lặp lại.
Thiết kế nghiên cứu
Bài báo đưa ra một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1, mở nhãn, đơn nhánh đánh giá tính an toàn và dược lý học của nex-z ở bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh ATTRv-PN. Ba mươi sáu người tham gia đã nhận một liều tiêm tĩnh mạch duy nhất của nex-z, với thời gian theo dõi trung bình là 27 tháng. Điểm cuối chính tập trung vào tính an toàn và các biện pháp dược lý học, đặc biệt là mức độ TTR trong huyết thanh. Các điểm cuối hiệu quả thứ cấp bao gồm các chỉ số tiến triển lâm sàng: giai đoạn FAP, điểm khuyết tật đa xơ thần kinh (PND), mức độ neurofilament nhẹ (NfL) trong huyết thanh như một dấu ấn sinh học cho tổn thương thần kinh trục, chỉ số khối cơ thể (BMI) điều chỉnh cho tình trạng dinh dưỡng, và điểm chấm điểm khuyết tật thần kinh (mNIS+7) cải tiến, một thước đo tổng quát về mức độ nghiêm trọng của bệnh đa xơ thần kinh từ 0 (không có khuyết tật) đến 304 (khuyết tật tối đa).
Kết quả chính
Nghiên cứu đã chứng minh sự giảm nhanh chóng và sâu sắc của TTR trong huyết thanh trung bình 90% từ mức cơ bản vào ngày 28, với sự ức chế bền vững duy trì ở mức 92% sau 24 tháng kể từ khi tiêm. Mức độ ức chế sinh hóa bền vững này là chưa từng có trong các phương pháp chỉnh sửa gen cho bệnh ATTRv-PN.
Về mặt an toàn, các phản ứng liên quan đến tiêm là phổ biến (được ghi nhận ở 21 bệnh nhân), chủ yếu nhẹ đến vừa. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị khác bao gồm giảm thyroxine trong huyết thanh ở 8 bệnh nhân mà không có tình trạng hạ giáp lâm sàng hoặc tăng mức thyrotropin, và đau đầu ở 4 bệnh nhân. Các sự cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 11 bệnh nhân, bao gồm một trường hợp tử vong do tiến triển amyloidosis tim và một trường hợp rút lui do suy giảm vận động; mối liên quan với nex-z không được xác định chắc chắn.
Lâm sàng, sau 24 tháng, 29 bệnh nhân duy trì ổn định giai đoạn FAP và 27 bệnh nhân có điểm PND ổn định, một số có cải thiện (2 trong giai đoạn FAP; 5 trong điểm PND). Mức độ NfL trong huyết thanh giảm trung bình 9.0 pg/mL, cho thấy giảm tổn thương thần kinh trục, trong khi chỉ số BMI cải tiến tăng trung bình 24.7, cho thấy ổn định hoặc cải thiện tình trạng dinh dưỡng. Điểm mNIS+7 trung bình cải thiện 8.5 điểm, phản ánh sự cải thiện tổng thể của tình trạng khuyết tật thần kinh.
Sự giảm sinh hóa TTR mạnh mẽ đã tương quan với sự ổn định hoặc cải thiện lâm sàng trong nhiều biện pháp, nhấn mạnh tiềm năng chuyển dịch của phương pháp chỉnh sửa gen.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu của Gillmore et al. là một đánh giá mang tính bước ngoặt về chỉnh sửa gen trong cơ thể trong bệnh amyloidosis di truyền ở người, tận dụng tính đặc hiệu của CRISPR-Cas9 cho việc im lặng gen TTR gan. Việc quản lý liều duy nhất với hiệu ứng sinh hóa kéo dài thách thức các mô hình truyền thống yêu cầu điều trị ức chế kéo dài.
Mặc dù đầy hứa hẹn, dữ liệu này xuất phát từ một nghiên cứu giai đoạn 1 mở nhãn không có nhóm đối chứng, hạn chế kết luận hiệu quả xác định. Hồ sơ an toàn có vẻ có thể quản lý nhưng cần được xác nhận trong các nhóm lớn hơn. Hơn nữa, các sự cố bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận, bao gồm một trường hợp tử vong, nhấn mạnh sự cần thiết phải cảnh giác về các biến chứng amyloid tim độc lập hoặc liên quan đến liệu pháp.
Từ góc độ sinh học, nghiên cứu này củng cố nguyên lý cơ chế rằng việc giảm TTR có thể làm chậm hoặc đảo ngược sự tiến triển của bệnh đa xơ thần kinh, được hỗ trợ bởi sự cải thiện của NfL và mNIS+7 trong huyết thanh. Nghiên cứu này phù hợp với các phương pháp điều trị gene đang phát triển nhằm đạt được những liệu pháp bền vững thay vì quản lý triệu chứng.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, các quần thể bệnh nhân đa dạng ở các giai đoạn bệnh khác nhau và theo dõi lâu dài hơn để xác định độ bền, các sự cố bất lợi muộn và tác động lên các biểu hiện của amyloidosis tim. Nền tảng chỉnh sửa gen cũng có thể mở rộng các hướng tiếp cận cho các bệnh amyloid di truyền và các rối loạn gấp protein khác.
Kết luận
Nghiên cứu giai đoạn 1 của Nexiguran ziclumeran báo cáo một bước tiến mang tính đột phá trong bệnh di truyền ATTR với đa xơ thần kinh, đạt được việc ức chế nhanh chóng và bền vững của TTR trong huyết thanh sau một liều tiêm duy nhất. Các chỉ số lâm sàng liên quan cho thấy khả năng ổn định và cải thiện bệnh, với hồ sơ an toàn chấp nhận được. Những kết quả này hỗ trợ việc tiếp tục phát triển và các thử nghiệm lớn hơn của nex-z như một liệu pháp chỉnh sửa gen đổi mới cho bệnh này. Nghiên cứu này minh họa tiềm năng lâm sàng của các liệu pháp dựa trên CRISPR-Cas9 cho các bệnh proteinopathy hệ thống và các bệnh thoái hóa thần kinh.