Giới thiệu
Trong bối cảnh công nghệ hỗ trợ sinh sản (ART) đang phát triển nhanh chóng, việc chuyển phôi đông lạnh (FET) đã trở thành một trụ cột của thực hành lâm sàng. Chiến lược đông lạnh tất cả các phôi để tránh hội chứng kích thích buồng trứng quá mức (OHSS) hoặc để cho phép thử nghiệm di truyền trước khi cấy ghép đã chuyển trọng tâm sang việc tối ưu hóa chuẩn bị niêm mạc tử cung. Trong lịch sử, các bác sĩ đã cân nhắc giữa hai phương pháp chính: chế độ rụng trứng tự nhiên, dựa trên môi trường nội tiết tố nội sinh của bệnh nhân, và chế độ lập trình, sử dụng estrogen và progesterone ngoại sinh để chuẩn bị tử cung. Mặc dù cả hai phương pháp đều được sử dụng rộng rãi, nhưng bằng chứng mới nổi lên cho thấy môi trường nội tiết tố tại thời điểm cấy ghép có thể có những tác động sâu sắc đối với kết quả sản khoa và sơ sinh.
Tổng quan
- Tỷ lệ sinh con khỏe mạnh là tương đương thống kê giữa chế độ rụng trứng tự nhiên và chế độ lập trình (41,6% so với 40,6%).
- Chế độ rụng trứng tự nhiên giảm đáng kể nguy cơ tiền sản giật (2,9% so với 4,6%) và chảy máu sau sinh (2,0% so với 6,1%).
- Vắng mặt thể hoàng trong chu kỳ lập trình được nghi ngờ là nguyên nhân gây ra các kết quả bất lợi về nhau thai và mạch máu.
- Chu kỳ tự nhiên có tỷ lệ hủy chu kỳ cao hơn (16,2%) so với chu kỳ lập trình (11,5%), chủ yếu do khó khăn trong việc theo dõi.
Tranh luận về thể hoàng và gánh nặng bệnh tật
Chế độ lập trình (còn được gọi là chu kỳ nhân tạo) thường được ưa chuộng vì sự thuận tiện về mặt hậu cần,因为它允许安排转移并需要较少的密集监测。然而，存在一个关键的生理差异：编程周期缺乏黄体（CL）。在自然周期中，黄体不仅产生孕酮和雌激素，还产生各种血管活性物质，如松弛素和前列腺素。这些因素被认为在母体循环适应和早期胎盘形成中起着重要作用。随着辅助生殖技术人群中妊娠高血压疾病的负担日益增加，研究人员开始质疑编程周期的便利性是否以牺牲母体血管健康为代价。
研究设计：PnROVE试验
PnROVE研究是一项在中国24个学术生育中心进行的多中心、随机、平行组临床试验。该试验招募了4,376名年龄在20至40岁之间的排卵妇女，她们计划进行单个冷冻囊胚转移。参与者被随机分为1:1接受自然排卵方案或编程方案。
干预方案
在自然排卵组中，子宫内膜准备由患者的自然周期指导。监测包括连续经阴道超声检查以跟踪卵泡发育和血清黄体生成素（LH）、雌二醇和孕酮的测量。转移时间与内源性LH峰或排卵同步。在编程方案组中，通过口服雌二醇随后阴道和/或肌肉注射孕酮的顺序给药来实现子宫内膜的受容性，完全绕过了自然排卵过程。
主要和次要终点
该研究独特地设计用于评估两个主要结果：健康活产的机会（定义为足月出生的单胎且体重正常、无重大先天性异常的活产）和前兆子痫或子痫的风险。次要结果包括妊娠丢失、胎盘粘连谱系、剖宫产率和新生儿并发症。
关键发现：疗效和安全性概况
意向治疗分析的结果清楚地展示了两种方案之间的权衡。就疗效而言，研究发现健康活产的主要结果没有显著差异。具体来说，自然排卵组中有41.6%的女性和编程组中有40.6%的女性实现了健康活产（相对风险[RR] 1.03；95% CI 0.96至1.10；P=0.49）。这证实了两种方法在实现辅助生殖技术的基本目标方面同样有效。
母体安全性和产科并发症
然而，安全性数据更倾向于自然排卵方案。在实现临床妊娠的患者中，自然排卵组的前兆子痫风险显著低于编程组（2.9%对4.6%；RR 0.63；95% CI 0.43至0.94；P=0.02）。其他母体并发症的差异更为显著：
- 产后出血：自然组2.0%对编程组6.1%（RR 0.32）。
- 胎盘粘连谱系：自然组1.8%对编程组3.6%（RR 0.51）。
- 早期妊娠丢失：自然组12.1%对编程组15.2%（RR 0.80）。
- 剖宫产：自然组69.5%对编程组75.6%（RR 0.92）。
周期管理和取消
尽管对妊娠更安全，但自然排卵方案在临床上更难以管理。自然组的周期取消率显著更高（16.2%对11.5%，P<0.001）。这主要是由于未能检测到LH峰、意外排卵或在缺乏外源性刺激的情况下子宫内膜增厚不足。
专家评论：机制见解
PnROVE试验的临床发现与“缺失的黄体”假说一致。黄体分泌的松弛素已知在早孕期介导全身血管扩张和增加肾顺应性。在编程周期中，缺乏松弛素可能导致母体心血管系统无法适应妊娠体积的增加，从而使患者容易发生高血压和前兆子痫。此外，编程组中胎盘粘连和产后出血的发病率较高表明，人工激素环境可能微妙地改变滋养层侵袭和子宫重塑的深度和质量。
临床医生现在必须权衡编程周期的管理便利性与自然周期对母体健康的明显益处。对于排卵妇女，自然周期应作为首选推荐。然而，对于月经不规律或居住在远离诊所的妇女，编程方案仍然是一个可行的选择，尽管风险略高。
结论
PnROVE试验提供了高水平的证据，证明对于接受FET的排卵妇女，自然排卵方案在活产率方面与编程方案一样有效，但在母体安全性方面更优。通过减少前兆子痫、胎盘并发症和产后出血的风险，自然周期更符合母亲和婴儿健康的目标。未来的研究应集中在修改后的自然周期（使用最小刺激）是否可以降低本研究中观察到的取消率，同时保持黄体的血管益处。
资助和注册
该试验由中国国家重点研发计划和国家自然科学基金支持。在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2200057990）。
参考文献
- Wei D, et al. Natural ovulation versus programmed regimens before frozen embryo transfer in ovulatory women: multicentre, randomised clinical trial. BMJ. 2026;392:e087045.
- von Versen-Höynck F, et al. Increased Risk of Preeclampsia After Frozen-Thawed Embryo Transfer in Programmed Cycles Without a Corpus Luteum. Hypertension. 2019;73(3):641-649.
- Ginström Ernstad E, et al. Neonatal and maternal outcomes after frozen embryo transfer: Increased risks in programmed cycles. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2019;221(2):126.e1-126.e18.