Bối cảnh đang thay đổi của điều trị đầu tiên CLL
Đối với bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu mạn tính lymphocytic (CLL), việc chuyển từ hóa miễn dịch liệu pháp sang các tác nhân nhắm mục tiêu đã cơ bản thay đổi tiêu chuẩn chăm sóc. Hiện nay, các kết hợp bao gồm chất ức chế kinase tyrosin Bruton (BTK) và chất ức chế lymphoma B-cell 2 (BCL2) đại diện cho tiền tuyến của điều trị. Các phác đồ ba thuốc—bao gồm chất ức chế BTK, chất ức chế BCL2, và kháng thể đơn dòng chống CD20—đã chứng minh hiệu quả xuất sắc trong việc đạt được sự thuyên giảm sâu và bền vững. Tuy nhiên, sức mạnh cao của các phác đồ này thường đi kèm với chi phí tăng độc tính huyết học và tỷ lệ mắc nhiễm cao hơn.
Thử nghiệm HOVON 158/NEXT STEP giải quyết một câu hỏi quan trọng trong ung thư học lâm sàng: Chúng ta có thể đạt được hiệu quả của một phác đồ ba thuốc trong khi giảm độc tính thông qua một phương pháp cá nhân hóa, phản ứng thích ứng không? Bằng cách sử dụng bệnh còn sót đo lường được (MRD) như một la bàn sinh học, nghiên cứu đã khám phá xem việc cường hóa có nên chỉ dành cho những người không đạt được sự thuyên giảm sâu sau liệu pháp kép ban đầu hay không.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp: Giao thức NEXT STEP
HOVON 158/NEXT STEP là một thử nghiệm đa trung tâm, mở, giai đoạn 2 được thực hiện tại 17 trung tâm chuyên khoa huyết học ở Hà Lan và Đan Mạch. Nghiên cứu đã tuyển chọn 85 bệnh nhân chưa điều trị với CLL cần điều trị theo tiêu chí Hội thảo Quốc tế về Bệnh bạch cầu mạn tính lymphocytic (iwCLL). Người tham gia phải có trạng thái hoạt động theo Thang điểm Hiệu suất của Nhóm Hợp tác Ung thư Miền Đông (ECOG) từ 0 đến 2.
Giao thức điều trị được chia thành hai giai đoạn riêng biệt. Trong giai đoạn ban đầu, tất cả người tham gia nhận 15 chu kỳ (mỗi chu kỳ 28 ngày) ibrutinib đường uống (420 mg mỗi ngày). Venetoclax đường uống được giới thiệu vào chu kỳ 4 với tiêu chuẩn 5 tuần tăng liều lên liều duy trì 400 mg mỗi ngày. Sau 15 chu kỳ, bệnh nhân được đánh giá phản ứng toàn diện, bao gồm sinh thiết tủy xương để đánh giá bệnh còn sót đo lường được ở mức độ nhạy cảm 10^-4 (uMRD4).
Bệnh nhân đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn (CR) hoặc sự thuyên giảm hoàn toàn với hồi phục không đầy đủ (CRi) cùng với không phát hiện MRD trong tủy xương (BM uMRD4) được phân vào nhóm theo dõi và ngừng điều trị. Tất cả những người tham gia khác—những người có MRD phát hiện hoặc chỉ đạt được sự thuyên giảm một phần—được đưa vào giai đoạn cường hóa. Giai đoạn thứ hai này bao gồm sáu chu kỳ bổ sung của ibrutinib (420 mg mỗi ngày) kết hợp với obinutuzumab tiêm tĩnh mạch (1000 mg theo lịch trình tiêu chuẩn). Điểm cuối chính là tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm cường hóa đạt BM uMRD4 CR hoặc CRi ba tháng sau khi hoàn thành phác đồ ibrutinib-obinutuzumab.
Kết quả: Làm sâu sắc hơn sự thuyên giảm thông qua cường hóa cá nhân hóa
Từ tháng 12 năm 2020 đến tháng 8 năm 2021, 84 người tham gia đủ điều kiện đã được phân tích. Sau giai đoạn ibrutinib-venetoclax ban đầu, chỉ có 17 bệnh nhân (20%) đáp ứng tiêu chí nghiêm ngặt cho nhóm theo dõi, nhấn mạnh thách thức trong việc đạt được uMRD4 trong tủy xương bằng phác đồ kép trong 15 chu kỳ. 55 bệnh nhân còn lại đã vào giai đoạn cường hóa.
Phân tích chính đã mang lại kết quả tích cực cho chiến lược cường hóa. Ba tháng sau khi hoàn thành cường hóa ibrutinib-obinutuzumab, 33 trong số 55 người tham gia (60%; KTC 48-71) đạt được điểm cuối chính là BM uMRD4 CR hoặc CRi. Điều này thể hiện tỷ lệ chuyển đổi đáng kể, chứng minh rằng việc thêm một kháng thể chống CD20 có thể thành công làm sâu sắc hơn sự thuyên giảm ở bệnh nhân vẫn còn MRD sau ức chế BTK và BCL2.
Phân tích phụ cho thấy chiến lược này hiệu quả trong các nhóm di truyền khác nhau, mặc dù thử nghiệm không đủ mạnh để so sánh nhóm phụ cụ thể. Khả năng chuyển đổi hơn nửa số người tham gia không đạt đáp ứng tối ưu sang trạng thái uMRD sâu cho thấy việc thêm các tác nhân theo phản ứng là một lựa chọn khả thi thay thế cho việc quản lý đồng thời ba thuốc.
An toàn và dung nạp: Hồ sơ có thể quản lý
Hồ sơ an toàn được quan sát trong HOVON 158 phù hợp với độc tính đã biết của các tác nhân riêng lẻ, mặc dù bản chất tuần tự của thử nghiệm cho phép nhìn nhận chi tiết về thời gian xảy ra sự cố bất lợi. Trong giai đoạn ibrutinib-venetoclax ban đầu, các sự cố bất lợi phổ biến nhất cấp 3-4 là thiếu máu (43%) và nhiễm trùng (23%). Sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) xảy ra ở 33% người tham gia trong giai đoạn này.
Trái ngược với điều này, giai đoạn cường hóa với ibrutinib-obinutuzumab dường như tương đối dễ dung nạp. Thiếu máu cấp 3-4 và giảm tiểu cầu xảy ra ở 10% trong số 52 người tham gia bắt đầu giai đoạn này. Rối loạn hệ thần kinh được báo cáo ở 8% nhóm cường hóa. SAE trong giai đoạn cường hóa thấp hơn so với giai đoạn ban đầu, xảy ra ở 13% người tham gia. Quan trọng là, không có cái chết liên quan đến điều trị được báo cáo trong suốt nghiên cứu, cho thấy giai đoạn cường hóa không tăng nguy cơ biến cố tử vong theo cấp số nhân.
Nghĩa lâm sàng và nhận xét của chuyên gia
Kết quả từ thử nghiệm NEXT STEP đề xuất một sự thay đổi mô hình hướng đến điều trị cá nhân hóa, giới hạn thời gian trong CLL. Thay vì cách tiếp cận ‘một kích thước phù hợp tất cả’ mà mọi bệnh nhân đều nhận phác đồ ba thuốc, các bác sĩ có thể cân nhắc cách tiếp cận ‘kép trước’ với tùy chọn thăng cấp.
Chuyên gia lưu ý rằng mặc dù liệu pháp ba thuốc ngay từ đầu (như phác đồ GAIA-CLL13 hoặc GLOW) cung cấp tỷ lệ uMRD cao, dữ liệu HOVON 158 cho thấy 20% bệnh nhân có thể đạt được kết quả này với phác đồ kép, từ đó tránh được các phản ứng truyền và gánh nặng hậu cần liên quan đến obinutuzumab. Đối với 80% còn lại, giai đoạn cường hóa hiệu quả ‘cứu’ phản ứng, đưa đa số đến trạng thái MRD không phát hiện. Cường hóa ‘vừa kịp thời’ này giữ nguyên độ sâu của phản ứng đồng thời có thể giúp một số lượng đáng kể bệnh nhân tránh khỏi tiếp xúc thuốc không cần thiết.
Tuy nhiên, cần phải thừa nhận những hạn chế. Đây là một thử nghiệm giai đoạn 2 với kích thước mẫu tương đối nhỏ. Theo dõi dài hạn là cần thiết để xác định xem uMRD4 đạt được thông qua cường hóa có chuyển hóa thành lợi ích sống thọ không tiến triển (PFS) giống như liệu pháp ba thuốc ngay từ đầu. Ngoài ra, hiệu quả kinh tế của việc theo dõi MRD thường xuyên để hướng dẫn điều trị cần cân nhắc so với chi phí của các thuốc.
Kết luận
Thử nghiệm HOVON 158/NEXT STEP cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng chiến lược cường hóa dựa trên MRD là khả thi và hiệu quả trong CLL điều trị đầu tiên. Bằng cách điều chỉnh thời gian và cường độ điều trị theo phản ứng sinh học của từng bệnh nhân, các bác sĩ có thể tối đa hóa độ sâu của sự thuyên giảm đồng thời có thể giảm gánh nặng độc tính tổng thể. Cách tiếp cận này xứng đáng được nghiên cứu thêm trong các thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3 để so sánh kết quả dài hạn với liệu pháp ba thuốc cố định và liệu pháp duy trì đơn chất ức chế BTK. Khi chúng ta tiến gần hơn đến mục tiêu ‘chữa khỏi’ CLL hoặc ít nhất cung cấp các khoảng thời gian không điều trị rất dài, các chiến lược phản ứng thích ứng như được thể hiện trong NEXT STEP sẽ có khả năng trở thành một trụ cột của huyết học chính xác.
Tài trợ và thông tin thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Janssen. Thử nghiệm đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov, mã số: NCT04639362.
Tham khảo
1. Kater AP, Kersting S, Dubois JM, et al. Fixed-duration ibrutinib-venetoclax with MRD-guided ibrutinib-obinutuzumab intensification in first-line chronic lymphocytic leukaemia (HOVON 158/NEXT STEP): primary analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2025 Dec;12(12):e935-e945. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00288-1.
2. Hallek M, Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2024 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am J Hematol. 2024.
3. Al-Sawaf O, et al. Venetoclax-Obinutuzumab for Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2019;380:2095-2107.