Nhấn mạnh
– METTL14 nội bì được tăng biểu hiện ở người và chuột già; việc xóa bỏ METTL14 trong nội bì giảm cứng động mạch, tái cấu trúc và lão hóa nội bì thông qua giảm ổn định mRNA TLR4 phụ thuộc vào m6A.
– Việc mất LATS1/2 nội bì tạo ra một biểu hiện liên quan đến lão hóa (SAS) do tăng biểu hiện CD38, tái lập chương trình chuyển hóa (suy giảm SUOX, chức năng phức hợp V ty thể thay đổi, tăng cường SDH và luồng TCA) và hình thành mạch máu mới không ổn định, dễ rò rỉ, thúc đẩy bệnh xơ vữa động mạch.
– Cả hai con đường đều cung cấp cơ hội dịch chuyển: nồng độ METTL14 và TLR4 trong máu liên quan với lão hóa mạch máu và bệnh xơ vữa động mạch, và ức chế CD38 làm giảm sự hình thành tổn thương do SAS trong các mô hình tiền lâm sàng.
Nền tảng và bối cảnh lâm sàng
Lão hóa mạch máu là một chất nền quan trọng, rộng rãi cho bệnh lý tim mạch, thể hiện dưới dạng cứng động mạch, rối loạn chức năng nội bì, tái cấu trúc không thích ứng và tăng nguy cơ mắc bệnh xơ vữa động mạch và huyết khối. Tế bào nội bì (ECs) đóng vai trò trung tâm trong sự ổn định mạch máu; rối loạn chức năng nội bì liên quan đến tuổi tác và sự tích tụ của tế bào nội bì lão hóa góp phần vào viêm mãn tính, suy giảm chức năng hàng rào và các biểu hiện gây huyết khối. Tuy nhiên, các công tắc phân tử chuyển đổi căng thẳng cơ học và chuyển hóa thành viêm nội bì kéo dài và lão hóa chưa được xác định đầy đủ, hạn chế sự đổi mới trong điều trị.
Thiết kế nghiên cứu và mô hình
Hai nghiên cứu bổ sung sử dụng các phương pháp gen, tế bào và đa omics không gian để phân tích các yếu tố điều khiển nội bì của lão hóa mạch máu và bệnh xơ vữa động mạch.
1) Nghiên cứu METTL14 (Liu et al., Eur Heart J. 2025): sử dụng chuột già tự nhiên, chuột già do D-galactose gây ra, các nền văn hóa tế bào nội bì người và chuột lão hóa, và các mô hình gõ ra và tăng biểu hiện METTL14 cụ thể cho nội bì để xác định vai trò của METTL14 trong lão hóa nội bì. Kết quả được đánh giá bao gồm cứng động mạch, tái cấu trúc mạch máu, các dấu hiệu lão hóa nội bì, phản ứng viêm và căng thẳng oxi hóa, và sửa đổi và ổn định mRNA m6A. Dữ liệu dịch chuyển người liên quan nồng độ METTL14 và TLR4 trong máu với lão hóa mạch máu và bệnh xơ vữa động mạch.
2) Nghiên cứu LATS1/2 (Kotla et al., bioRxiv preprint 2025): đánh giá các mô hình gõ ra cụ thể cho tế bào nội bì của LATS1/2 (mô hình có thể kích hoạt bằng tamoxifen) trong mô hình kết thắt bán phần động mạch cảnh trái (PLCL) và không có thêm thách thức atherogenic. Proteomics đơn tế bào không gian (cytometry khối lượng hình ảnh, COMET™) và metabolomics không gian được áp dụng cho các mảng xơ vữa động mạch chuột và người để bản đồ hóa các biểu hiện. Các nhà nghiên cứu đã điều tra các tác nhân hạ nguồn (CD38, SUOX, phức hợp V ty thể, SDH, chu trình TCA) và thử nghiệm ức chế CD38 như một can thiệp.
Các phát hiện chính — trục METTL14/TLR4
Sự tăng biểu hiện của METTL14 trong ECs được quan sát nhất quán trên các động mạch chủ người và chuột già và trong nhiều mô hình tế bào nội bì lão hóa. Việc giảm biểu hiện hoặc gõ ra gen METTL14 cụ thể cho nội bì tạo ra sự bảo vệ đáng kể đối với các dấu hiệu lão hóa mạch máu: giảm cứng động mạch và tái cấu trúc, giảm các dấu hiệu lão hóa nội bì, và giảm các dấu hiệu viêm và căng thẳng oxi hóa. Ngược lại, việc tăng biểu hiện METTL14 cụ thể cho nội bì làm trầm trọng thêm các biểu hiện lão hóa mạch máu.
Một cách cơ chế, METTL14 thúc đẩy việc đặt N6-methyladenosine (m6A) trên mRNA TLR4. Các đoạn mRNA TLR4 được sửa đổi bằng m6A có độ ổn định tăng, dẫn đến tăng biểu hiện TLR4 và tín hiệu viêm hạ nguồn — một mối liên hệ có thể giữa methylation RNA và viêm nội bì kéo dài. Chức năng, việc gõ ra TLR4 đảo ngược sự rối loạn chức năng nội bì và lão hóa mạch máu do METTL14, hỗ trợ một chuỗi nguyên nhân: METTL14 → m6A trên mRNA TLR4 → tăng độ ổn định/biểu hiện TLR4 → viêm và lão hóa nội bì.
Quan trọng, nồng độ METTL14 và TLR4 trong máu có mối liên hệ tích cực với lão hóa mạch máu, bệnh xơ vữa động mạch và xơ cứng động mạch trong các mẫu người, gợi ý tiềm năng sinh học và liên quan dịch chuyển.
Các phát hiện chính — trục chuyển hóa LATS1/2 → CD38 → SUOX
Sự gõ ra cả LATS1 và LATS2 trong nội bì có hậu quả sâu sắc, phụ thuộc vào mô hình. Sự gõ ra đồng hợp tử cụ thể cho nội bì hoàn toàn gây ra phù nề hệ thống và tăng tính thấm mạch máu. Một kiểu gen ít nghiêm trọng hơn (Lats1 dị hợp tử / Lats2 đồng hợp tử gõ ra nội bì) cho phép sống sót nhưng dẫn đến sự hình thành mảng xơ vữa động mạch tự phát với sự hình thành mạch máu mới phong phú, ngay cả không có chế độ ăn giàu cholesterol hoặc các yếu tố di truyền khác.
Proteomics đơn tế bào không gian tiết lộ rằng các tế bào nội bì thiếu LATS1/2 đã chấp nhận một biểu hiện lai được gọi là lão hóa liên quan đến sự trẻ hóa (SAS): biểu hiện đồng thời các dấu hiệu lão hóa và các chương trình gốc/proliferative, giúp cả sự phân chia quá mức và sự tích tụ của các tế bào lão hóa không hiệu quả. Sự tăng biểu hiện CD38 xuất hiện là một tác nhân chính của SAS. Metabolomics không gian chứng minh mức sulfite và taurine tăng trong các mảng xơ vữa động mạch thiếu LATS1/2, phù hợp với hoạt động giảm của sulfite oxidase (SUOX).
Điều tra cơ chế liên kết sự ức chế CD38 của SUOX với rối loạn ty thể: hoạt động phức hợp V ngược, tăng hoạt động dehydrogenase succinate (SDH), và tiêu thụ ATP lớn hơn. Dù thiếu ATP, các tế bào nội bì bù đắp bằng cách tăng cường chuyển hóa glutamate và chu trình TCA, hỗ trợ sự phân chia dưới áp lực năng lượng. Hiệu ứng tổng thể là một quần thể tế bào nội bì chuyển hóa hoạt động nhưng không ổn định, thúc đẩy sự hình thành mạch máu mới rò rỉ và sự dễ tổn thương của mảng. Ức chế dược lý hoặc gen CD38 làm giảm sự hình thành tổn thương, và các biểu hiện tế bào nội bì chuyển hóa hoạt động tương tự đã được xác định trong các mảng xơ vữa động mạch người, hỗ trợ liên quan dịch chuyển.
Tính hợp lý sinh học và tích hợp
Chung lại, các nghiên cứu này mô tả các chương trình nội bì riêng biệt nhưng có thể hội tụ, thúc đẩy bệnh lý mạch máu liên quan đến lão hóa. Sự methylation m6A do METTL14 cung cấp một cơ chế sau khi chuyển录 (post-transcriptional) để duy trì tín hiệu miễn dịch bẩm sinh trong tế bào nội bì, thúc đẩy viêm mãn tính và lão hóa. Sự mất mát LATS1/2 lập trình lại tế bào nội bì hướng đến SAS thông qua việc tái lập chuyển hóa phụ thuộc vào CD38, với hậu quả đối với tính toàn vẹn hàng rào, hình thành mạch máu mới và huyết khối.
Cả hai con đường đều nói đến các chủ đề đã được thiết lập trong sinh học mạch máu: trung tâm của viêm mãn tính thấp độ (inflammaging), vai trò của tái lập chuyển hóa trong số phận tế bào, và tầm quan trọng của chức năng hàng rào nội bì đối với sự ổn định của mảng. Chúng cũng nổi bật các điểm điều trị khác nhau: điều chỉnh epigenetic (METTL14/m6A), các thụ thể miễn dịch bẩm sinh (TLR4), và các enzym/chất điều hòa chuyển hóa (CD38/SUOX). Sự phát hiện của METTL14 và TLR4 trong máu như các yếu tố liên quan đến lão hóa mạch máu gợi ý một cơ hội gần đây để phát triển sinh học.
Bình luận chuyên gia và hạn chế
Các báo cáo này cung cấp dữ liệu cơ chế chất lượng cao nhưng có các hạn chế định hình việc dịch chuyển lâm sàng:
– Hệ thống mô hình: Nghiên cứu METTL14 sử dụng nhiều mô hình lão hóa và mẫu người, tăng cường tính hợp lệ. Nghiên cứu LATS1/2 dựa vào các can thiệp gen mạnh mẽ; tuy nhiên, các biểu hiện nghiêm trọng nhất được thấy với việc gõ ra hoàn toàn LATS1/2, một tình huống có thể không có tương đương ở người. Biểu hiện bệnh xơ vữa động mạch trong kiểu gen ít nghiêm trọng hơn là thuyết phục nhưng cần được sao chép trong các mô hình và loài khác.
– Khả năng tổng quát: METTL14 và các sửa đổi m6A ảnh hưởng đến nhiều transcript qua các loại tế bào. Việc ức chế hệ thống METTL14 có thể mang theo rủi ro ngoài mục tiêu. Các chiến lược nhắm mục tiêu cụ thể cho nội bì sẽ là thiết yếu để tối thiểu hóa các tác dụng không mong muốn.
– Sẵn sàng dịch chuyển: Nghiên cứu LATS1/2 hiện là bản dự thảo; các kết quả cần được xác nhận qua đánh giá của các nhà bình duyệt. Các chất ức chế CD38 đã tồn tại và được sử dụng lâm sàng trong các bối cảnh huyết học (ví dụ, daratumumab), nhưng ức chế CD38 hệ thống có hậu quả miễn dịch-chuyển hóa cần được đánh giá cẩn thận ở bệnh nhân tim mạch.
– Bằng chứng sinh học chỉ là tương quan: nồng độ METTL14 và TLR4 tăng trong máu có liên quan với lão hóa mạch máu và bệnh, nhưng các nghiên cứu triển vọng là cần thiết để thiết lập giá trị dự đoán và nguyên nhân ở người.
Các cơ hội lâm sàng và dịch chuyển
Nhiều cơ hội lâm sàng gần và dài hạn xuất phát từ các nghiên cứu này:
– Phát triển sinh học: METTL14 và TLR4 trong máu xứng đáng được đánh giá triển vọng như các sinh học cho tuổi sinh học mạch máu, phân loại rủi ro cho sự tiến triển bệnh xơ vữa động mạch, hoặc theo dõi đáp ứng với các liệu pháp điều trị mục tiêu.
– Liệu pháp mục tiêu: các chiến lược hướng đến nội bì để giảm hoạt động METTL14 (oligonucleotide cảm ứng, siRNA, nanoparticle nhắm mục tiêu) hoặc để không ổn định các transcript RNA m6A bị biến đổi (nhỏ phân tử điều chỉnh các reader/writer/erasers của m6A) có thể giảm viêm nội bì mãn tính. Đối với bệnh lý liên quan đến LATS1/2, các chất ức chế CD38 và các chất điều hòa chuyển hóa khôi phục hoạt động của SUOX hoặc sửa chữa rối loạn ty thể có thể giảm sự hình thành tổn thương do SAS.
– Các xem xét về an toàn: bất kỳ liệu pháp nào thay đổi các con đường m6A hoặc CD38 phải được đánh giá về tác động đối với giám sát miễn dịch, tạo máu và chuyển hóa hệ thống.
Các câu hỏi chưa được trả lời và bước tiếp theo
– Nguyên nhân và thời gian: METTL14 và LATS1/2 mất điều chỉnh có phải là những khởi đầu ban đầu của lão hóa mạch máu ở người hay chúng khuếch đại các quy trình sẵn có? Các nghiên cứu nhóm người theo dõi dài hạn và các mô hình có thể kích hoạt với can thiệp kiểm soát thời gian có thể làm rõ điều này.
– Đặc hiệu loại tế bào: Sự mất mát LATS1/2 và METTL14 trong các tế bào không phải nội bì (ví dụ, tế bào cơ trơn, đại thực bào) đóng góp như thế nào vào sinh học mảng tổng thể? Phân tích đa omics không gian và đơn tế bào trong các bối cảnh tế bào rộng hơn sẽ mang lại thông tin.
– Cửa sổ điều trị: Mức độ và thời gian điều chỉnh con đường cần thiết để đạt được lợi ích bền vững mà không gây độc tính không thể chấp nhận được? Các nghiên cứu liều lượng và an toàn tiền lâm sàng là thiết yếu.
Kết luận
Hai nghiên cứu gần đây này làm sáng tỏ các mạch phân tử mới mà qua đó tế bào nội bì thu được các biểu hiện lão hóa và gây huyết khối. Sự methylation m6A do METTL14 duy trì viêm do TLR4 và lão hóa nội bì, trong khi mất mát LATS1/2 gây ra chương trình chuyển hóa SAS do CD38, thúc đẩy sự hình thành mạch máu mới không ổn định và bệnh xơ vữa động mạch. Cả hai đều đại diện cho các mục tiêu dịch chuyển hứa hẹn, với METTL14/TLR4 lưu hành và dấu hiệu chuyển hóa CD38–SUOX cung cấp các điểm sinh học và điều trị tiềm năng. Việc đánh giá an toàn tiền lâm sàng cẩn thận và các nghiên cứu dịch chuyển sẽ cần thiết trước khi thử nghiệm lâm sàng, nhưng các phát hiện này mở rộng công cụ phân tử để chống lại lão hóa mạch máu và sự không ổn định của mảng.
Kinh phí và clinicaltrials.gov
Chi tiết về kinh phí và đăng ký thử nghiệm được cung cấp trong các bài báo gốc. Người đọc nên tham khảo các bài báo nguồn để biết các tuyên bố tài trợ và xung đột lợi ích cụ thể.
Tham khảo
1. Liu X, Liu H, Lin Y, Lou H, Feng J, Sun X, Wang J, Dong X, Liu L, Sun Z, Dou Z, Wang L, Xu R, Zhao T, Huang Q, Zhao W, Hao Y, Zhao L, Yang B, Zhang Y. Deletion of METTL14, a key methylation regulator, attenuates vascular ageing. Eur Heart J. 2025 Dec 1;46(45):4953-4968. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf476 IF: 35.6 Q1 . PMID: 40758401 IF: 35.6 Q1 ; PMCID: PMC12665371 IF: 35.6 Q1 .
2. Kotla S, Lee J, Ko KA, Chen W, Samanthapudi VSK, Hoang O, Mejia GF, Li S, Schadler KL, Rivera LA, Imanishi M, Samperio KCT, Kim JH, Ostos-Mendoza KC, Mariscal-Reyes KN, Deswal A, Cooke JP, Fujiwara K, Palaskas NL, Koutroumpakis E, Gi YJ, Pathania R, Morrell C, Lorenzi PL, Tan L, Madhmud I, Hanssen NMJ, Yvan-Charvet L, Chini EN, Herrmann J, Vasquez HG, Shen YH, Martin JF, Xu H, Seeley EH, Burks JK, Brookes PS, Wang G, Le NT, Abe JI. Downregulation of LATS1/2 Drives Endothelial Senescence-Associated Stemness (SAS) and Atherothrombotic Lesion Formation. bioRxiv [Preprint]. 2025 Jun 21:2025.06.19.660635. doi: 10.1101/2025.06.19.660635 . PMID: 40667385 ; PMCID: PMC12262564 .