Có thể sử dụng metformin trước khi mang thai để ngăn ngừa chứng nôn nghén khi mang thai không?

Điểm Nổi Bật

– Một đội ngũ quan sát từ các Nghiên cứu Thai Kỳ MotherToBaby đã so sánh 80 thai kỳ có phơi nhiễm metformin tiền thai kỳ với 4.411 thai kỳ không có phơi nhiễm và phát hiện tỷ lệ HG thấp hơn về mặt số học ở nhóm có phơi nhiễm (1,25% so với 2,20%).

– Hệ số nguy cơ điều chỉnh cho HG là 0,50 (KTC 95% 0,07–3,39), kết quả không có ý nghĩa thống kê do kích thước mẫu nhỏ.

– Tỷ lệ và thời gian trung bình của NVP là tương tự giữa các nhóm (Hệ số nguy cơ điều chỉnh cho NVP 1,06; KTC 95% 0,94–1,19).

Bối Cảnh và Bối Cảnh Lâm Sàng

NVP ảnh hưởng đến phần lớn phụ nữ mang thai và dao động từ triệu chứng nhẹ, tự giới hạn đến tình trạng nặng, gây rối loạn cuộc sống như hyperemesis gravidarum (HG). HG thường được định nghĩa bằng việc nôn mệt kéo dài dẫn đến giảm cân trên 5% so với cân nặng trước khi mang thai, mất nước, rối loạn điện giải và cần truyền dịch tĩnh mạch hoặc nhập viện. Mặc dù HG không phổ biến—tỷ lệ mắc thường được trích dẫn là 0,3–2%—nhưng nó có mức độ bệnh tật cao, bao gồm giảm cân ở mẹ, cần chăm sóc cấp tính, mất công việc và giảm đáng kể chất lượng cuộc sống. Các chiến lược phòng ngừa hiệu quả còn thiếu, và quản lý hiện tại tập trung vào kiểm soát triệu chứng sau khi xuất hiện bằng các biện pháp ăn uống và thuốc chống nôn; không có liệu pháp dự phòng đã được thiết lập.

Thiết Kế Nghiên Cứu: Đội Ngũ Quan Sát MotherToBaby

Nghiên cứu của Sillis et al. (BJOG 2025) sử dụng dữ liệu từ các Nghiên cứu Thai Kỳ MotherToBaby (Mỹ và Canada), một đăng ký quan sát triển vọng thực hiện các cuộc phỏng vấn có cấu trúc với người mẹ và thu thập hồ sơ y tế trong thai kỳ. Đội ngũ phân tích bao gồm các thai kỳ đơn thai sống sót được đăng ký từ 2012–2023 có dữ liệu chẩn đoán HG. Phơi nhiễm quan tâm là việc sử dụng metformin tiền thai kỳ (bất kỳ phơi nhiễm metformin nào trước khi thụ thai), so sánh với không có phơi nhiễm metformin trước hoặc trong thai kỳ. Kết quả là chẩn đoán HG, sự xuất hiện của bất kỳ NVP nào và thời gian trung bình của các triệu chứng NVP. Hệ số nguy cơ (RR) và KTC 95% được tính toán, với điều chỉnh cho các yếu tố liên quan có sẵn.

Kết Quả Chính

Tổng cộng 80 thai kỳ có phơi nhiễm metformin tiền thai kỳ và 4.411 thai kỳ không có phơi nhiễm được bao gồm. Kết quả chính là:

• Hyperemesis gravidarum: 1 trong 80 (1,25%) ở nhóm metformin tiền thai kỳ so với 97 trong 4.411 (2,20%) ở nhóm không có phơi nhiễm. Hệ số nguy cơ điều chỉnh là 0,50 (KTC 95% 0,07–3,39). Giá trị ước lượng điểm cho thấy ít chẩn đoán HG hơn ở các thai kỳ có phơi nhiễm metformin, nhưng KTC rộng và bao gồm cả lợi ích tiềm năng và không có tác dụng.
• NVP (bất kỳ NVP nào): 32/80 (88,9%) ở nhóm có phơi nhiễm so với 1.664/4.011 (82,6%) ở nhóm không có phơi nhiễm; hệ số nguy cơ điều chỉnh 1,06 (KTC 95% 0,94–1,19), chỉ ra không có sự khác biệt đáng kể về tần suất NVP tổng thể giữa các nhóm.
• Thời gian các triệu chứng NVP: không có sự khác biệt lâm sàng quan trọng về thời gian trung bình giữa các nhóm có phơi nhiễm và không có phơi nhiễm.

An toàn và các kết quả phụ của mẹ và thai nhi không phải là trọng tâm chính của báo cáo này; các tác giả báo cáo rằng dữ liệu kết quả có sẵn không cho thấy tín hiệu an toàn bất ngờ, nhưng nhấn mạnh rằng mẫu thai kỳ có phơi nhiễm nhỏ.

Giải Thích: Điều Nghiên Cứu Này Làm và Không Làm

Lợi thế của nghiên cứu bao gồm việc thu thập dữ liệu triển vọng, sự kết hợp giữa dữ liệu phỏng vấn người mẹ và hồ sơ y tế, và một cơ sở dữ liệu đa dạng địa lý ở Bắc Mỹ. Điểm hấp dẫn chính của công trình này là nó cung cấp ước lượng quan sát đầu tiên có quy mô hợp lý gợi ý mối liên quan tiềm năng giữa việc sử dụng metformin tiền thai kỳ và tỷ lệ HG được chẩn đoán lâm sàng thấp hơn.

Tuy nhiên, nghiên cứu này không cung cấp bằng chứng xác định rằng metformin ngăn ngừa HG. Một số hạn chế quan trọng cần lưu ý:

• Mẫu nhỏ và sự kiện thưa thớt: chỉ có 80 thai kỳ có phơi nhiễm và một sự kiện HG trong nhóm đó cho ra ước lượng không chính xác (KTC rộng bao gồm giá trị không).
• Thiết kế quan sát và nhiễu: metformin tiền thai kỳ thường được sử dụng cho hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), đái tháo đường hoặc tiền đái tháo đường. Phụ nữ sử dụng metformin khác với phụ nữ không có phơi nhiễm ở những cách có thể ảnh hưởng độc lập đến nguy cơ HG (ví dụ, BMI, số lần sinh, bệnh lý kèm theo, hành vi tìm kiếm chăm sóc y tế). Mặc dù đã thực hiện phân tích điều chỉnh, nhưng nhiễu dư vẫn có khả năng xảy ra.
• Định nghĩa phơi nhiễm: khung thời gian phơi nhiễm là việc sử dụng metformin tiền thai kỳ; bài báo không cung cấp thông tin chi tiết về liều lượng, thời gian, việc tiếp tục sử dụng metformin trong thai kỳ hoặc thời điểm tương đối so với thụ thai—mỗi yếu tố này có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh học của việc dự phòng.
• Nhiễu và sai lệch thông tin: MotherToBaby là một cơ sở dữ liệu tự nguyện; người tham gia có thể khác biệt so với dân số mang thai nói chung. NVP tự báo cáo là chủ quan và có thể bị ảnh hưởng bởi sự nhớ lại và sai lệch báo cáo, mặc dù việc xác nhận qua hồ sơ y tế tăng cường xác định trường hợp HG.

Những Cơ Sở Sinh Học và Xem Xét Cơ Chế

Lý do cơ chế cho việc sử dụng metformin làm biện pháp dự phòng HG hiện vẫn là suy đoán. Các cơ chế tiềm năng (nhưng chưa được chứng minh) bao gồm việc điều chỉnh các con đường chuyển hóa và nội tiết ảnh hưởng đến chức năng nhau thai và động lực học hCG, các tác dụng tăng nhạy cảm insulin thay đổi môi trường nội tiết mẹ trong thai kỳ sớm, hoặc các tác dụng gián tiếp thông qua sự thay đổi thành phần cơ thể hoặc sinh lý rụng trứng ở phụ nữ mắc PCOS. Đáng chú ý, metformin thường gây ra các tác dụng phụ tiêu hóa—bao gồm buồn nôn và tiêu chảy—làm cho cơ chế chống nôn trực tiếp khó xảy ra. Do nghịch lý rằng metformin có thể gây buồn nôn ở một số người dùng, bất kỳ mối liên quan bảo vệ nào được quan sát trong dữ liệu quan sát đều cần được kiểm tra kỹ lưỡng về nhiễu và sai lệch.

Ý Nghĩa Lâm Sàng và Các Bước Tiếp Theo

Tại thời điểm hiện tại, tín hiệu quan sát này là tạo ra giả thuyết thay vì thay đổi thực hành. Các bác sĩ không nên kê đơn metformin chỉ để phòng ngừa HG dựa trên bằng chứng hiện có. Đối với phụ nữ đang sử dụng metformin vì các chỉ định đã được xác định (ví dụ, đái tháo đường tuýp 2, PCOS), nghiên cứu này cung cấp sự yên tâm hạn chế rằng phơi nhiễm tiền thai kỳ không liên quan đến tỷ lệ HG cao hơn trong đội ngũ này và có thể liên quan đến tỷ lệ HG thấp hơn; tuy nhiên, bằng chứng không vững chắc.

Những ưu tiên hàng đầu cho nghiên cứu trong tương lai bao gồm:

• Nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát (RCT) ở các dân số có nguy cơ: Một RCT có đủ sức mạnh của metformin so với giả dược ở phụ nữ có nguy cơ cao mắc HG (tiền sử HG, các đặc điểm nội tiết hoặc chuyển hóa nhất định, hoặc các nhóm phụ PCOS cụ thể) sẽ cung cấp bằng chứng đáng tin cậy nhất. Các nghiên cứu nên xác định trước các điểm cuối lâm sàng có ý nghĩa như tỷ lệ mắc HG (định nghĩa chuẩn), nhập viện do HG, điểm số PUQE (Định lượng Độc Đáo của Nôn Ói Trong Thai Kỳ), thời gian các triệu chứng, giảm cân, kết quả chức năng của mẹ và kết quả của thai nhi (cân nặng lúc sinh, sinh non).
• Nghiên cứu cơ chế: Điều tra xem metformin có thay đổi các dấu hiệu sinh học trong thai kỳ sớm (động lực học hCG, nội tiết nhau thai, trung gian viêm) có thể ảnh hưởng đến các con đường nôn ói hay không.
• Đánh giá an toàn: Các nghiên cứu phải đánh giá khả năng dung nạp tiêu hóa của mẹ và các kết quả dài hạn của con, vì metformin đi qua nhau thai và các tác động chuyển hóa dài hạn vẫn là lĩnh vực đang được điều tra.
• Xác định nhóm và mối quan hệ liều-đáp: Xác định xem có bất kỳ tác dụng nào khác nhau theo chỉ định (PCOS, đái tháo đường), BMI hoặc việc tiếp tục sử dụng metformin trong thai kỳ sớm, và xác định liều tối thiểu có hiệu quả và thời điểm tối ưu (tiền thai kỳ so với thai kỳ sớm).

Bình Luận Chuyên Gia và Hạn Chế

Từ góc độ phương pháp, phân tích MotherToBaby tạo ra giả thuyết và hữu ích để xác định kích thước mẫu cho các RCT trong tương lai. Hệ số nguy cơ điều chỉnh không có ý nghĩa 0,50 với KTC 95% từ 0,07–3,39 cho thấy một RCT sẽ cần kích thước mẫu lớn hơn nhiều để phát hiện các giảm đáng kể về mặt lâm sàng trong một kết quả có tỷ lệ cơ bản thấp như HG.

Các bác sĩ nên cân nhắc bằng chứng hiện tại về metformin cho các chỉ định đã được xác định trong thai kỳ (ví dụ, kiểm soát đường huyết trong đái tháo đường thai kỳ, quản lý chuyển hóa trong PCOS) đối với tín hiệu sơ bộ này; quyết định lâm sàng về việc sử dụng metformin nên tiếp tục dựa trên các chỉ định dựa trên hướng dẫn và thảo luận cân nhắc rủi ro-lợi ích cá nhân.

Kết Luận

Sillis et al. báo cáo một mối liên quan thú vị nhưng không chính xác giữa việc phơi nhiễm metformin tiền thai kỳ và tần suất HG được chẩn đoán lâm sàng thấp hơn trong một đội ngũ quan sát MotherToBaby. Kết quả này tạo ra giả thuyết thay vì xác định. Tỷ lệ và thời gian của NVP chung là tương tự giữa các thai kỳ có phơi nhiễm và không có phơi nhiễm. Cần các thử nghiệm ngẫu nhiên và nghiên cứu cơ chế để xác định xem metformin có tác dụng dự phòng thực sự đối với HG, xác định liều lượng và thời điểm tối ưu, và đảm bảo an toàn cho mẹ và thai nhi.

Quỹ và ClinicalTrials.gov

Bài báo trên BJOG báo cáo dữ liệu từ các Nghiên cứu Thai Kỳ MotherToBaby; độc giả nên tham khảo bài báo gốc để biết các nguồn tài trợ cụ thể. Không có thử nghiệm ngẫu nhiên đã đăng ký về việc sử dụng metformin để phòng ngừa HG được xác định trong báo cáo này; các nhà nghiên cứu thiết kế các thử nghiệm trong tương lai nên đăng ký các giao thức trên clinicaltrials.gov trước khi bắt đầu.

Tham Khảo

Sillis L, Heinonen EW, Ceulemans M, Johnson D, Luo Y, Chambers CD. Metformin for the Prevention of Hyperemesis Gravidarum: An Observational Cohort Study. BJOG. 2025 Nov;132(12):1772-1778. doi: 10.1111/1471-0528.18238. Epub 2025 May 29. PMID: 40443168.