Nhắm vào sự khuếch đại MET: Vebreltinib cho thấy hoạt động kháng khối u mạnh mẽ trong NSCLC tiến triển

Nổi bật

• Thử nghiệm KUNPENG báo cáo tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) 48,8% cho vebreltinib ở bệnh nhân mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có sự khuếch đại MET ở mức cao.
• Hoạt động kháng khối u được quan sát ở cả nhóm bệnh nhân chưa từng điều trị hóa chất và nhóm đã được điều trị trước đó.
• Hồ sơ an toàn có thể quản lý, với các tác dụng phụ liên quan đến điều trị chủ yếu liên quan đến bất thường chức năng gan.
• Vebreltinib là một chất ức chế MET loại Ib mạnh mẽ và chọn lọc, đặc biệt nhắm vào ngưỡng số lượng bản sao gen sáu hoặc cao hơn.

Bối cảnh: Thách thức của NSCLC do MET

Trong kỷ nguyên y học chính xác, việc xác định các biến đổi gen Mesenchymal-Epithelial Transition (MET) đã thay đổi cảnh quan điều trị cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC). Sự mất điều hòa MET thường xuất hiện dưới hai hình thức chính: các đột biến bỏ qua exon 14 (METex14) và sự khuếch đại MET. Mặc dù các đột biến bỏ qua METex14 đã chứng kiến sự phê duyệt của nhiều liệu pháp nhắm mục tiêu, sự khuếch đại MET từ đầu vẫn là một thực thể lâm sàng thách thức với ít lựa chọn hiệu quả.

Sự khuếch đại MET, được đặc trưng bởi sự tăng số lượng bản sao gen (GCN), hoạt động như một yếu tố gây ung thư chính trong khoảng 1% đến 5% các trường hợp NSCLC chưa được điều trị. Hơn nữa, đây là một cơ chế phổ biến của sự đề kháng thu được đối với các ức chế kinase tyrosine EGFR (TKIs). Lịch sử cho thấy các phản ứng điều trị ở bệnh nhân có sự khuếch đại MET bằng các ức chế kinase đa tác dụng hoặc các chất ức chế MET thế hệ cũ là không nhất quán, thường do độ mạnh không đủ hoặc thiếu tính chọn lọc. Vebreltinib (còn được gọi là Bozitinib) là một chất ức chế MET loại Ib mạnh mẽ, chọn lọc và có thể đảo ngược, được thiết kế để cung cấp sự ức chế sâu hơn đối với đường dẫn tín hiệu MET. Thử nghiệm KUNPENG được khởi xướng để đánh giá liệu sự chọn lọc này có chuyển thành kết quả lâm sàng có ý nghĩa cho bệnh nhân mắc NSCLC tiến triển có sự khuếch đại MET hay không.

Thiết kế Thử nghiệm KUNPENG

KUNPENG (NCT04258033) là một thử nghiệm giai đoạn 2, đơn cánh, nhiều nhóm, đa trung tâm được thực hiện tại 17 trung tâm y tế chuyên khoa ở Trung Quốc. Thử nghiệm tập trung vào bệnh nhân mắc NSCLC tiến triển hoặc di căn có sự mất điều hòa MET. Phân tích này cụ thể đánh giá các Nhóm 2 và 3, nhắm vào bệnh nhân có sự khuếch đại MET ở mức cao, được xác định là GCN sáu hoặc cao hơn thông qua hybrid hóa tại chỗ huỳnh quang (FISH) hoặc giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS).

Đối tượng nghiên cứu và đăng ký

Thử nghiệm đã tuyển chọn bệnh nhân chưa từng sử dụng chất ức chế MET và từ 18 tuổi trở lên. Nhóm 2 bao gồm bệnh nhân đã tiến triển sau hóa chất tiêu chuẩn hoặc không phù hợp với nó. Nhóm 3 bao gồm bệnh nhân từ chối hóa chất. Do động lực tích lũy, các nhóm này đã được hợp nhất để cung cấp một phân tích toàn diện về vebreltinib trong bối cảnh sự khuếch đại MET. Tổng cộng 145 bệnh nhân đã được đăng ký tham gia thử nghiệm, với 86 bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí cụ thể cho các nhóm sự khuếch đại MET (30 đã được điều trị trước và 56 chưa được điều trị).

Can thiệp và điểm cuối

Người tham gia nhận vebreltinib với liều 200 mg uống hai lần mỗi ngày trong các chu kỳ 21 ngày cho đến khi bệnh tiến triển, độc tính không thể chịu đựng được hoặc rút lui. Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR), được xác định bởi ủy ban đánh giá độc lập (IRC) sử dụng RECIST phiên bản 1.1. Các điểm cuối phụ bao gồm thời gian kéo dài đáp ứng (DOR), thời gian sống không tiến triển (PFS), thời gian sống tổng thể (OS) và an toàn.

Kết quả chính: Hiệu quả và đáp ứng lâm sàng

Thử nghiệm KUNPENG đã đạt được mục tiêu chính, chứng minh hoạt động lâm sàng đáng kể trong nhóm có sự khuếch đại MET. Trong số 86 bệnh nhân trong bộ phân tích đầy đủ, 42 bệnh nhân đạt được đáp ứng một phần, dẫn đến ORR được xác nhận bởi IRC là 48,8% (95% CI 38,3–59,4).

Hiệu quả trong các nhóm con

Một trong những phát hiện đáng chú ý nhất là sự nhất quán của đáp ứng qua các dòng điều trị. Ở bệnh nhân chưa từng điều trị hóa chất, tỷ lệ đáp ứng vẫn cao, cho thấy vebreltinib có thể là một lựa chọn hợp lý đầu tiên cho những người có GCN MET cao. Ngay cả trong nhóm đã được điều trị trước đó, thuốc cũng cho thấy khả năng vượt qua sự đề kháng trước đó đối với các tác nhân độc hại. Thời gian theo dõi trung bình là 18,6 tháng, cho phép đánh giá ổn định về sự bền vững của các đáp ứng này.

Bền vững và sống sót

Mặc dù trọng tâm chính là ORR, thử nghiệm cũng theo dõi độ bền của lợi ích lâm sàng. Các đáp ứng thường bền vững, phản ánh tính chọn lọc cao của thuốc đối với miền kinase MET. Dữ liệu PFS và OS chi tiết tiếp tục trưởng thành, nhưng các tín hiệu ban đầu cho thấy một lợi ích điều trị vượt quá các chuẩn mực lịch sử cho liệu pháp không nhắm mục tiêu trong nhóm phân tử này.

Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp

Hồ sơ an toàn của vebreltinib trong thử nghiệm KUNPENG nhất quán với các tác dụng phụ đã biết của các chất ức chế MET chọn lọc. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs) xảy ra ở đa số bệnh nhân, với TRAEs cấp độ 3 hoặc cao hơn được báo cáo ở 31% (27 trên 86) bệnh nhân.

Các tác dụng phụ cần lưu ý

Các TRAEs cấp độ 3 hoặc nặng hơn phổ biến nhất liên quan đến bất thường chức năng gan, chẳng hạn như tăng men alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST). Điều này được các nhà nghiên cứu báo cáo ở 9% bệnh nhân. Các TRAEs nghiêm trọng xảy ra ở 19% bệnh nhân. Quản lý lâm sàng các sự kiện này thường liên quan đến việc gián đoạn hoặc giảm liều, nhấn mạnh nhu cầu giám sát gan chặt chẽ trong quá trình điều trị.

Đáng chú ý, 11 sự kiện bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị (TEAEs) đã dẫn đến tử vong trong thử nghiệm. Tuy nhiên, chỉ có một cái chết—được các nhà nghiên cứu coi là có thể liên quan đến điều trị vebreltinib—do bất thường chức năng gan. Điều này làm nổi bật độ mạnh của thuốc và yêu cầu bác sĩ phải quen thuộc với hồ sơ độc tính của nó.

Bình luận chuyên gia: Đánh giá kết quả

Các kết quả của KUNPENG là một cột mốc quan trọng đối với NSCLC có sự khuếch đại MET. Trong nhiều năm, sự khuếch đại MET đã là một “mục tiêu khó khăn” do sự khác biệt về ngưỡng GCN được sử dụng trong các thử nghiệm khác nhau. Bằng cách sử dụng GCN sáu hoặc cao hơn, các nhà nghiên cứu KUNPENG đã nhắm vào một nhóm có độ phụ thuộc MET cao, có thể đóng góp vào tỷ lệ ORR mạnh mẽ 48,8%.

Khi so sánh với các chất ức chế MET khác như capmatinib hoặc tepotinib, vebreltinib cho thấy một hồ sơ hiệu quả cạnh tranh cao. Ví dụ, trong thử nghiệm GEOMETRY mono-1, capmatinib cho thấy tỷ lệ đáp ứng khác nhau tùy theo mức GCN, với các đáp ứng cao nhất được thấy ở bệnh nhân có GCN 10 hoặc cao hơn. Hiệu suất của vebreltinib ở ngưỡng GCN sáu cho thấy nó có thể bắt được một phạm vi rộng hơn các bệnh nhân nhạy cảm. Tuy nhiên, bản chất đơn cánh của thử nghiệm và dân số đặc thù Trung Quốc có nghĩa là các thử nghiệm giai đoạn 3 quốc tế, ngẫu nhiên là cần thiết để xác nhận các kết quả này và thiết lập vebreltinib là tiêu chuẩn chăm sóc toàn cầu.

Hơn nữa, sự tập trung vào sự khuếch đại từ đầu trong thử nghiệm này cung cấp bằng chứng rõ ràng cho vai trò của vebreltinib như một liệu pháp nhắm mục tiêu chính. Nghiên cứu trong tương lai nên khám phá hiệu quả của nó trong bối cảnh đề kháng thu được, đặc biệt là kết hợp với các ức chế EGFR, nơi sự khuếch đại MET là một con đường thoát biết.

Kết luận

Vebreltinib đã chứng minh hoạt động kháng khối u ấn tượng và hồ sơ an toàn có thể quản lý ở bệnh nhân mắc NSCLC tiến triển do sự khuếch đại MET ở mức cao. Các kết quả từ thử nghiệm KUNPENG cung cấp một con đường điều trị mới cho một nhóm bệnh nhân đã lâu không có lựa chọn điều trị hiệu quả. Khi việc xác định phân tử trở nên phổ biến hơn trong thực hành lâm sàng, vebreltinib đứng ra như một công cụ mạnh mẽ cho các bác sĩ điều trị ung thư phổi do MET.

Tài trợ và ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Beijing Pearl Biotechnology và Avistone Biotechnology. Thử nghiệm đã được đăng ký với ClinicalTrials.gov dưới số nhận dạng NCT04258033.

Tham khảo

1. Wu YL, Yao Y, Yang JJ, et al. Vebreltinib trong NSCLC tiến triển do sự khuếch đại MET (KUNPENG): một nghiên cứu giai đoạn 2, đơn cánh, nhiều nhóm, đa trung tâm. Lancet Oncol. 2025 Dec 6:S1470-2045(25)00594-7.
2. Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib trong NSCLC có đột biến exon 14 MET hoặc sự khuếch đại MET. N Engl J Med. 2020;383(10):944-957.
3. Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib trong NSCLC có đột biến bỏ qua exon 14 MET. N Engl J Med. 2020;383(10):931-943.
4. Camidge DR, Otterson GA, Clark JW, et al. Crizotinib ở bệnh nhân mắc NSCLC có sự khuếch đại MET: kết quả cập nhật từ nghiên cứu PROFILE 1001. J Thorac Oncol. 2021;16(6):1025-1035.