Tiến Bộ trong Điều Trị Ung Thư Phổi Phi Tiểu Tế Bào Biến Dạng EGFR: Hiệu Quả của Amivantamab Kết Hợp Lazertinib Sau Khi Kháng Thuốc

Giới Thiệu

Ung thư phổi phi tiểu tế bào (NSCLC) với các biến dạng thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), đặc biệt là xóa bỏ exon 19 và thay thế L858R, chiếm một tỷ lệ đáng kể các loại ung thư phổi. Sự ra đời của các chất ức chế tyrosine kinase EGFR (TKIs), đặc biệt là osimertinib, đã cải thiện đáng kể tiên lượng. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân cuối cùng đều phát triển kháng thuốc, thường thông qua các biến đổi bổ sung hoặc cơ chế bắc cầu, dẫn đến tiến triển bệnh. Các lựa chọn điều trị tiêu chuẩn sau khi tiến triển trên osimertinib và hóa trị dựa trên bạch kim rất hạn chế, đòi hỏi các chiến lược điều trị mới.

Nghiên cứu gần đây từ nhóm A của CHRYSALIS-2 điều tra hiệu quả và độ an toàn của việc kết hợp amivantamab, một kháng thể song đặc hiệu EGFR-MET, với lazertinib, một chất ức chế tyrosine kinase EGFR thế hệ thứ ba, cho nhóm bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần. Nghiên cứu này nhằm giải quyết nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng về các liệu pháp cứu chữa hiệu quả cho NSCLC biến dạng EGFR sau khi kháng các liệu pháp điều trị mục tiêu và hóa trị trước đó.

Thiết Kế Nghiên Cứu

Nhóm A của CHRYSALIS-2 là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1/2 đánh giá sự kết hợp của amivantamab và lazertinib. Đối tượng đủ điều kiện bao gồm bệnh nhân có xác nhận biến dạng exon 19 xóa bỏ hoặc L858R của EGFR, những người đã tiến triển bệnh trên hoặc sau osimertinib và hóa trị dựa trên bạch kim. Các tiêu chí bao gồm chính bao gồm bệnh có thể đo lường theo RECIST, chức năng cơ quan phù hợp, và tình trạng hoạt động ECOG từ 0–2.

Các bệnh nhân nhận amivantamab tiêm tĩnh mạch liều 1050 mg (hoặc 1400 mg nếu ≥80 kg) hàng tuần, cùng với lazertinib uống liều 240 mg mỗi ngày. Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) do nhà nghiên cứu đánh giá, với các điểm cuối phụ bao gồm thời gian sống không tiến triển (PFS), thời gian sống tổng thể (OS), thời gian kéo dài đáp ứng (DOR), tỷ lệ lợi ích lâm sàng, và hồ sơ độ an toàn. Đánh giá độc lập trung tâm (BICR) cung cấp xác thực cho các đánh giá đáp ứng khối u.

Kết Quả Chính

Trong nhóm 162 bệnh nhân, tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) do nhà nghiên cứu đánh giá là 28% (95% CI: 22–36%), trong khi ORR do BICR đánh giá cao hơn ở 35% (95% CI: 27–42%). Thời gian kéo dài đáp ứng trung bình là 8.3 tháng (95% CI: 6.7–10.9). Tỷ lệ lợi ích lâm sàng, bao gồm bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn hoặc部分, 或稳定疾病≥6个月, 为58%。值得注意的是，在中位随访12个月时，超过一半的应答者（57%）维持了至少6个月的应答。

无进展生存期中位数为4.5个月（95% CI: 4.1–5.8），总生存期中位数为14.8个月（95% CI: 12.2–18.0）。重要的是，观察到了中枢神经系统的活性，一些基线时有脑转移且未接受过放射治疗或手术的患者也出现了应答。

利用循环肿瘤DNA（ctDNA）的下一代测序进行的生物标志物分析显示，无论是否存在EGFR或MET抗性机制，均可见应答，表明这种联合疗法具有广泛的活性。安全性概况似乎是可管理的；最常见的不良事件包括皮疹（81%）、输液相关反应（68%）和甲沟炎（52%）。≥3级不良事件主要是皮疹（10%）、输液相关反应（9%）和低白蛋白血症（6%）。这些不良事件与已知的EGFR抑制的靶向效应一致，并且通常可以通过标准支持性护理来管理。

讨论和意义

本研究突显了将EGFR靶向双特异性抗体与第三代TKIs结合在克服EGFR突变NSCLC的抗性机制方面的潜力。观察到的ORR和中位生存结果对于有限选择的重度预处理组是有意义的。中枢神经系统转移的活性特别有希望，因为控制肺癌中的脑病是一个挑战。

然而，该研究的局限性包括其单臂设计和相对较短的随访期，使得很难将生存益处完全归因于该疗法。未来需要随机试验来确认这些发现并确定可以优化患者选择的预测生物标志物。

结论

amivantamab和lazertinib的组合为已经对先前的EGFR-TKIs和化疗进展的EGFR突变NSCLC患者提供了一种有希望的靶向治疗选择。其有效性，包括CNS活性和可管理的安全性概况，支持在III期研究中进一步调查。这种方法代表了个性化癌症治疗的有意义进步，解决了这一具有挑战性的患者群体中以前未满足的治疗需求。

参考文献

Besse B, Goto K, Wang Y, Lee SH, Marmarelis ME, Ohe Y, Bernabe Caro R, Kim DW, Lee JS, Cousin S, Ichihara E, Li Y, Paz-Ares L, Ono A, Sanborn RE, Watanabe N, de Miguel MJ, Helissey C, Shu CA, Spira AI, Tomasini P, Yang JC, Zhang Y, Felip E, Griesinger F, Waqar SN, Calles A, Neal JW, Baik CS, Jänne PA, Shreeve SM, Curtin JC, Patel B, Gormley M, Lyu X, Chen J, Chu PL, Mahoney J, Trani L, Bauml JM, Thayu M, Knoblauch RE, Cho BC. Amivantamab Plus Lazertinib in Patients With EGFR-Mutant NSCLC After Progression on Osimertinib and Platinum-Based Chemotherapy: Results From CHRYSALIS-2 Cohort A. J Thorac Oncol. 2025 May;20(5):651-664. doi: 10.1016/j.jtho.2024.12.029. Epub 2025 Jan 2. PMID: 39755170