Lorundrostat Giảm Huyết Áp Tụ An 24 Tiếng trong Huyết Áp Kháng Trị nhưng Gây Quan Ngại về Hyperkalemia

Nhấn mạnh

– Lorundrostat, một chất ức chế synthase aldosterone, tạo ra sự giảm lớn hơn về huyết áp tụ an 24 giờ trung bình so với giả dược ở người bị huyết áp không kiểm soát được, kháng trị (điều chỉnh giả dược −7.9 mm Hg và −6.5 mm Hg sau 12 tuần cho hai chiến lược liều).

– Việc giảm huyết áp sớm có thể đo lường được vào tuần 4 (điều chỉnh giả dược −5.3 mm Hg cho các nhóm lorundrostat kết hợp).

– Hyperkalemia lâm sàng (K+ huyết thanh >6.0 mmol/L) xảy ra ở 5–7% người tham gia được điều trị bằng lorundrostat và không có trong nhóm giả dược, nhấn mạnh tín hiệu an toàn cần theo dõi.

Nền tảng và nhu cầu lâm sàng

Huyết áp kháng trị và không kiểm soát vẫn là nguyên nhân chính gây ra tổn thương và tử vong tim mạch mặc dù có nhiều loại thuốc hiệu quả. Sự dư thừa aldosterone hoặc kích hoạt aldosterone không phù hợp góp phần giữ natri, mở rộng thể tích và tổn thương cơ quan mục tiêu, và liên quan đến một tập hợp nhỏ bệnh nhân có huyết áp khó kiểm soát. Các chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid (MRAs) như spironolactone hiệu quả ở nhiều bệnh nhân bị huyết áp kháng trị, nhưng việc sử dụng chúng có thể bị hạn chế bởi tác dụng phụ và hyperkalemia. Các chất ức chế synthase aldosterone (ASIs) hoạt động ở thượng nguồn bằng cách giảm tổng hợp aldosterone và do đó đại diện cho một chiến lược thay thế để ức chế hoạt động aldosterone. Tuy nhiên, dữ liệu ngẫu nhiên nghiêm ngặt về ASIs ở bệnh nhân bị huyết áp kháng trị đã bị hạn chế cho đến gần đây.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm Advance-HTN (NCT05769608) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, đa trung tâm, đánh giá lorundrostat ở người lớn bị huyết áp không kiểm soát được mặc dù dùng từ 2 đến 5 loại thuốc chống tăng huyết áp. Sau thời gian 3 tuần trên chế độ điều trị chống tăng huyết áp chuẩn hóa, những người tham gia có huyết áp tụ an 24 giờ trung bình (ABP) ≥130 mm Hg được ngẫu nhiên hóa 1:1:1 để nhận giả dược, lorundrostat 50 mg mỗi ngày (nhóm liều ổn định), hoặc lorundrostat bắt đầu ở 50 mg mỗi ngày với tăng lên 100 mg mỗi ngày vào tuần 4 nếu huyết áp tụ an lâm sàng vẫn ≥130 mm Hg (nhóm điều chỉnh liều).

Kết quả chính là sự thay đổi từ cơ bản đến tuần 12 về huyết áp tụ an 24 giờ trung bình systolic ABP, được biểu thị dưới dạng sự khác biệt trung bình bình phương tối thiểu so với giả dược. Kết quả phụ quan trọng là sự thay đổi về huyết áp tụ an 24 giờ trung bình systolic ABP từ cơ bản đến tuần 4 ở các nhóm lorundrostat kết hợp. Đánh giá an toàn bao gồm theo dõi phòng thí nghiệm (đặc biệt là kali huyết thanh) và báo cáo sự cố bất lợi.

Dân số

Trong số 285 người tham gia được ngẫu nhiên hóa, 94 người nhận lorundrostat 50 mg (ổn định), 96 người ở nhóm điều chỉnh liều, và 95 người nhận giả dược. Độ tuổi trung bình là 60 tuổi và 53% người tham gia là người da đen, phản ánh việc bao gồm thích hợp một nhóm thường bị ảnh hưởng không cân xứng bởi huyết áp kháng trị. Tất cả người tham gia đều có huyết áp kéo dài trên nhiều loại thuốc chống tăng huyết áp ở cơ bản.

Kết quả chính

Kết quả chính (thay đổi về huyết áp tụ an 24 giờ systolic tại 12 tuần):

• Lorundrostat liều ổn định (50 mg): thay đổi trung bình −15.4 mm Hg; sự khác biệt điều chỉnh giả dược −7.9 mm Hg (97.5% CI, −13.3 đến −2.6).
• Nhóm điều chỉnh liều (50 → 100 mg khi cần thiết): thay đổi trung bình −13.9 mm Hg; sự khác biệt điều chỉnh giả dược −6.5 mm Hg (97.5% CI, −11.8 đến −1.2).
• Giả dược: thay đổi trung bình −7.4 mm Hg.

Kết quả phụ quan trọng (các nhóm lorundrostat kết hợp tại 4 tuần):

• Thay đổi huyết áp tụ an 24 giờ systolic điều chỉnh giả dược −5.3 mm Hg (95% CI, −8.4 đến −2.3).

Giải thích về mức độ

Một sự giảm điều chỉnh giả dược khoảng 6–8 mm Hg về huyết áp tụ an 24 giờ systolic có ý nghĩa lâm sàng. Dữ liệu dịch tễ học và thử nghiệm cho thấy rằng ngay cả sự giảm nhẹ về huyết áp systolic cũng dẫn đến giảm nguy cơ đột quỵ và nhồi máu cơ tim theo thời gian. So với tác dụng được báo cáo cho spironolactone trong các thử nghiệm kháng trị huyết áp trước đây (thường tạo ra sự giảm trung bình lớn hơn về huyết áp văn phòng), sự thay đổi huyết áp tụ an của lorundrostat hứa hẹn, đặc biệt là vì huyết áp tụ an là một dự đoán mạnh mẽ hơn về kết quả và ít bị ảnh hưởng bởi hiệu ứng áo trắng.

An toàn và khả năng dung nạp

Tín hiệu an toàn đáng chú ý nhất là hyperkalemia. Nồng độ kali >6.0 mmol/L xảy ra ở 5 người tham gia (5%) trong nhóm liều ổn định và 7 người tham gia (7%) trong nhóm điều chỉnh liều; không có sự kiện như vậy xảy ra trong nhóm giả dược. Báo cáo không chỉ ra các sự kiện gây tử vong do hyperkalemia trong tóm tắt chính, nhưng tần suất hyperkalemia đáng kể có ý nghĩa lâm sàng và sẽ cần theo dõi cẩn thận trong thực hành. Các sự cố bất lợi khác không được chi tiết trong tóm tắt được cung cấp, nhưng các lo ngại tiêu chuẩn về ức chế aldosterone — ví dụ, tác động lên chức năng thận hoặc hồ sơ steroid tuyến thượng thận — xứng đáng được chú ý trong các bảng dữ liệu đầy đủ.

Quan sát về chiến lược liều

Thú vị thay, liều 50 mg ổn định tạo ra sự giảm huyết áp điều chỉnh giả dược lớn hơn về mặt số học tại 12 tuần so với chiến lược tăng lên 100 mg khi cần thiết. Các giải thích có thể bao gồm thời điểm tăng liều (chỉ sau 4 tuần), sự biến đổi cá nhân, hoặc sự khác biệt mẫu nhỏ; phân tích thêm về mối quan hệ liều-lượng đáp ứng và phơi nhiễm-tác động là cần thiết.

Lợi thế của thử nghiệm

• Thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược tối thiểu hóa thiên lệch.
• Sử dụng huyết áp tụ an 24 giờ làm kết quả chính cung cấp một biện pháp vững chắc và có liên quan lâm sàng ít dễ bị biến động đo lường văn phòng.
• Bao gồm một tỷ lệ đáng kể người tham gia da đen cải thiện khả năng tổng quát hóa cho một dân số rủi ro cao thường bị thiếu đại diện trong các thử nghiệm.

Hạn chế

• Thời gian kéo dài tương đối ngắn (12 tuần) và không cung cấp thông tin về hiệu quả lâu dài, tính bền vững, hoặc giảm sự kiện tim mạch.
• Các sự kiện hyperkalemia tập trung ở các nhóm điều trị tích cực; cần theo dõi lâu hơn để hiểu tần suất, mức độ nghiêm trọng, khả năng hồi phục, và hậu quả lâm sàng của hyperkalemia và bất kỳ thay đổi chức năng thận nào.
• Các chế độ điều trị chống tăng huyết áp nền được chuẩn hóa trước khi ngẫu nhiên hóa, nhưng sự đồng nhất về phơi nhiễm thuốc và tuân thủ trước đó có thể ảnh hưởng đến phản ứng thực tế.
• Thử nghiệm chủ yếu đánh giá các điểm cuối sinh lý thay thế (huyết áp tụ an) thay vì kết quả lâm sàng; các thử nghiệm kết quả sẽ cần thiết để xác lập lợi ích lâm sàng ròng.

Ý nghĩa lâm sàng

Lorundrostat có vẻ là một chất hoạt động để giảm huyết áp tụ an systolic ở bệnh nhân bị huyết áp không kiểm soát được, kháng trị. Hiệu ứng của nó có ý nghĩa lâm sàng và có thể đo lường sớm (bằng 4 tuần). Tuy nhiên, tỷ lệ hyperkalemia đáng kể được quan sát cho thấy chất này sẽ yêu cầu lựa chọn bệnh nhân cẩn thận và theo dõi phòng thí nghiệm nếu được sử dụng trong thực hành—đặc biệt là ở bệnh nhân có chức năng thận giảm, hyperkalemia cơ bản, hoặc đang dùng cùng các chất ức chế hệ thống renin-aldosterone (RAAS) làm tăng kali.

Các vai trò lâm sàng có thể bao gồm việc sử dụng như một lựa chọn thay thế hoặc bổ sung cho bệnh nhân không dung nạp MRAs hoặc có huyết áp do aldosterone kéo dài mặc dù có các chất khác. Tuy nhiên, do tín hiệu an toàn và thiếu dữ liệu kết quả lâu dài, lorundrostat (hoặc các ASIs khác) nên được coi là một lựa chọn đang được nghiên cứu chờ thêm dữ liệu hiệu quả và an toàn rộng rãi hơn.

Ý nghĩa nghiên cứu và bước tiếp theo

Các câu hỏi chính cho nghiên cứu trong tương lai bao gồm:

• Hiệu quả và tính bền vững lâu dài của việc giảm huyết áp và tác động đến các kết quả tim mạch (sự kiện tim mạch có hại lớn, suy tim, tiến triển của bệnh thận mạn tính).
• Đặc trưng chi tiết về rủi ro hyperkalemia: thời điểm, yếu tố dự đoán (ví dụ, eGFR cơ bản, thuốc phối hợp), và các chiến lược giảm thiểu hiệu quả (điều chỉnh liều, chất liên kết kali, khoảng cách theo dõi).
• So sánh trực tiếp với MRAs (spironolactone/eplerenone) để xác định hiệu quả và an toàn tương đối và xác định các nhóm bệnh nhân có khả năng được hưởng lợi nhất.
• Nghiên cứu cơ chế đánh giá ức chế aldosterone, tổng hợp steroid tuyến thượng thận, và tác động ngoài mục tiêu.

Bình luận chuyên gia

Các bác sĩ quen thuộc với huyết áp kháng trị sẽ chào đón một cơ chế tác động mới nhằm vào tổng hợp aldosterone. Việc sử dụng huyết áp tụ an tăng cường tính hợp lệ nội bộ là quan trọng. Tuy nhiên, hồ sơ an toàn—đặc biệt là hyperkalemia—cần được đánh giá cẩn thận. Trong thực hành, nếu lorundrostat được cấp phép, việc theo dõi kali và creatinin cơ bản và thường xuyên sớm (ví dụ, trong 1–2 tuần sau khi khởi đầu và sau khi thay đổi liều) sẽ thận trọng, cùng với việc sử dụng cẩn thận ở bệnh nhân có eGFR <45 mL/min/1.73 m2 và tránh hoặc giảm liều khi kết hợp với các chất khác làm tăng kali.

Kết luận

Thử nghiệm ngẫu nhiên Advance-HTN chứng minh rằng lorundrostat giảm huyết áp tụ an systolic 24 giờ vừa phải nhưng đáng kể so với giả dược ở người lớn bị huyết áp không kiểm soát được, kháng trị. Thuốc cho thấy hiệu quả sớm, nhưng sự xuất hiện của hyperkalemia lâm sàng ở 5–7% người tham gia được điều trị là một tín hiệu an toàn đáng kể sẽ ảnh hưởng đến việc áp dụng lâm sàng. Cần các thử nghiệm dài hơn với dân số lớn hơn, so sánh trực tiếp với MRAs, và các nghiên cứu kết quả trước khi lorundrostat có thể được tích hợp vào thực hành một cách thường xuyên.

Quỹ tài trợ và đăng ký

Được tài trợ bởi Mineralys Therapeutics. Số ClinicalTrials.gov: NCT05769608.

Tài liệu tham khảo

1. Laffin LJ, Kopjar B, Melgaard C, et al; Advance-HTN Investigators. Lorundrostat Efficacy and Safety in Patients with Uncontrolled Hypertension. N Engl J Med. 2025 May 8;392(18):1813-1823. doi:10.1056/NEJMoa2501440 .

2. Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386(10008):2059-2068.