Nhấn mạnh
• Phân tích tổng hợp từ 539.478 người tham gia từ hai nhóm dân số Đan Mạch và UK Biobank không tìm thấy mối liên hệ nhất quán giữa nồng độ lipoprotein(a) trong huyết tương và nguy cơ mắc bệnh Alzheimer hay dementia mạch máu khi đánh giá trên thang đo liên tục.
• Khi tính đến rủi ro cạnh tranh của tử vong, xu hướng rủi ro tuyệt đối đã phân kỳ: nồng độ Lp(a) cao hơn liên quan đến nguy cơ tuyệt đối cao hơn của dementia mạch máu ở UK Biobank nhưng không ở các nghiên cứu Copenhagen.
• Dữ liệu di truyền (số lặp KIV-2 của LPA) từ các nhóm Copenhagen cho thấy các isoform apo(a) rất nhỏ (≤5 phần trăm) liên quan đến nguy cơ subdistribution cao hơn 25% cho bệnh Alzheimer so với các isoform lớn hơn (>50 phần trăm) (sHR 1.25; 95% CI 1.06–1.46).
Nền tảng
Dementia là một nguyên nhân hàng đầu gây ra khuyết tật và tử vong toàn cầu. Bệnh Alzheimer (AD) và dementia mạch máu (VaD) chiếm phần lớn các trường hợp, và tình trạng bệnh lý hỗn hợp là phổ biến. Các yếu tố nguy cơ tim mạch — tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, và hút thuốc — góp phần vào bệnh mạch não và có thể ảnh hưởng đến nguy cơ mắc dementia. Lipoprotein(a) [Lp(a)] là một hạt lipoprotein được xác định bởi gen chứa apolipoprotein(a) (apo[a]) kết hợp cộng hóa trị với apolipoprotein B. Nồng độ Lp(a) cao là một yếu tố nguy cơ nguyên nhân đã được xác nhận cho bệnh động mạch vành (ASCVD) và bệnh van động mạch chủ canxi hóa. Đặc điểm sinh học của Lp(a) — khả năng gây xơ vữa động mạch, tính chất gây đông máu, và việc mang các phospholipid bị oxy hóa — cung cấp các cơ chế hợp lý mà qua đó Lp(a) có thể ảnh hưởng đến bệnh mạch não và, gián tiếp hoặc trực tiếp, nguy cơ mắc dementia.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này tổng hợp dữ liệu từ ba nguồn tài nguyên nhóm triển vọng lớn: Nghiên cứu Dân số Tổng thể Copenhagen, Nghiên cứu Tim Mạch Thành phố Copenhagen (cả hai ở Đan Mạch), và UK Biobank. Các phép đo lipoprotein(a) có sẵn cho 539.478 cá nhân được theo dõi lên đến 30,2 năm. Kết quả dementia được phân loại thành bệnh Alzheimer và dementia mạch máu. Dữ liệu di truyền về số lặp KIV-2 của LPA — yếu tố quyết định chính kích thước isoform apo(a) và là tương quan ngược mạnh mẽ với nồng độ Lp(a) trong huyết tương — có sẵn cho 117.029 người tham gia từ các nhóm Copenhagen.
Các phương pháp phân tích tính đến rủi ro cạnh tranh của tử vong (một yếu tố quan trọng cần xem xét cho các kết quả dementia được nghiên cứu ở dân số già, vì tỷ lệ tử vong cao hơn ở những người có nồng độ Lp(a) cao có thể làm sai lệch các phân tích sống còn thông thường). Các nhà nghiên cứu đã kiểm tra các mối liên hệ trên thang đo liên tục, đánh giá rủi ro tuyệt đối qua các mức Lp(a), và sử dụng phân tích di truyền (kích thước isoform) để điều tra các mối liên hệ nhân quả tiềm ẩn.
Kết quả chính
Kết quả chính (dữ liệu quan sát tổng hợp): Trên thang đo liên tục, nồng độ lipoprotein(a) trong huyết tương ban đầu không liên quan đến nguy cơ mắc bệnh Alzheimer hay dementia mạch máu trong các phân tích thông thường.
Phân tích rủi ro cạnh tranh (rủi ro tuyệt đối): Khi tử vong được mô hình hóa như một sự kiện cạnh tranh, kết quả đã phân kỳ theo nguồn nhóm. Ở UK Biobank (n = 452.989; sự kiện dementia mạch máu = 5.132), rủi ro tuyệt đối của dementia mạch máu tăng lên với nồng độ Lp(a) cao hơn (xu hướng P = .01). Trái lại, ở các nghiên cứu Copenhagen (n = 80.313; sự kiện dementia mạch máu = 2.734), không có xu hướng thống kê đáng kể (P = .42). Những kết quả khác biệt này ở cấp độ nhóm chỉ ra sự khác biệt tiềm năng về rủi ro cạnh tranh, thời gian theo dõi, xác định sự kiện, hồ sơ rủi ro ban đầu, hoặc nhiễu loạn còn lại.
Phân tích di truyền (lặp KIV-2 của LPA): Ở các nhóm Copenhagen, người tham gia có các isoform apo(a) rất nhỏ (số lặp KIV-2 ≤5 phần trăm) có nguy cơ subdistribution cao hơn cho bệnh Alzheimer so với những người có các isoform lớn hơn (>50 phần trăm): sHR 1.25 (95% CI 1.06–1.46). Kết quả này cho thấy kích thước isoform apo(a) nhỏ được xác định bởi gen — liên quan đến nồng độ Lp(a) rất cao — có thể liên quan đến nguy cơ mắc Alzheimer tăng lên.
Giải thích và kích thước hiệu ứng: Các mối liên hệ là nhỏ và không được quan sát đồng đều trên các nhóm hoặc phương pháp phân tích. Mức Lp(a) liên tục không cho thấy các mối liên hệ nhất quán với AD hay VaD. Tín hiệu di truyền cho các isoform apo(a) nhỏ và AD (sHR ≈1.25) là gợi ý nhưng không đủ để xác định nguyên nhân; nó chỉ ra một vai trò có thể của các cực trị của phân phối Lp(a) hoặc sinh học cụ thể của isoform.
Xem xét lâm sàng và thống kê
Rủi ro cạnh tranh của tử vong là một yếu tố phân tích quan trọng trong các nghiên cứu về bệnh ở tuổi già. Nồng độ Lp(a) cao mang lại nguy cơ ASCVD và có thể làm tăng tỷ lệ tử vong trước độ tuổi mà dementia thường xuất hiện, làm sai lệch tỷ lệ nguy cơ trong các mô hình sống còn thông thường. Các mô hình nguy cơ subdistribution và ước lượng rủi ro tuyệt đối — như được sử dụng ở đây — giảm thiểu sai lệch đó và có thể tiết lộ những ý nghĩa khác nhau đối với sức khỏe cộng đồng và thực hành lâm sàng.
Bình luận chuyên gia và khả năng sinh học
Các cơ chế có thể liên kết Lp(a) với dementia là hợp lý về mặt sinh học nhưng gián tiếp. Lp(a) thúc đẩy xơ vữa động mạch và có thể làm tăng bệnh mạch não nhỏ, nhồi máu não lacunar, và nhồi máu não vi thể — các bệnh lý đóng góp vào suy giảm nhận thức mạch máu và có thể làm nặng thêm bệnh lý kiểu Alzheimer. Lp(a) mang phospholipid bị oxy hóa và có tính chất viêm và gây đông máu có thể làm tổn hại tuần hoàn não vi thể. Ngược lại, bệnh Alzheimer cổ điển được thúc đẩy bởi sự tích tụ amyloid-beta, bệnh lý tau, và suy thoái thần kinh; vai trò của Lp(a) trong các quá trình cốt lõi này là không rõ ràng.
Tìm hiểu di truyền cho thấy các isoform apo(a) rất nhỏ liên quan đến nguy cơ AD cao hơn hỗ trợ giả thuyết rằng các cực trị của sinh học Lp(a) (hiệu ứng cụ thể của isoform hoặc nồng độ Lp(a) rất cao) có thể quan trọng hơn so với mức tăng nhẹ. Tuy nhiên, các phát hiện quan sát và di truyền không hoàn toàn nhất quán trên các nhóm, chỉ ra cần phải có các nghiên cứu tái tạo và cơ chế.
Sự tác động đối với các thử nghiệm giảm Lp(a)
Nhiều chất giảm Lp(a) đang được phát triển lâm sàng, bao gồm các oligonucleotide antisense và RNA can thiệp nhỏ nhắm vào apolipoprotein(a). Thử nghiệm HORIZON giai đoạn 3 của pelacarsen (một oligonucleotide antisense) là một ví dụ về một thử nghiệm kết quả lớn chủ yếu được thiết kế để giảm các sự kiện ASCVD (clinicaltrials.gov NCT04023552). Các chương trình thử nghiệm này cung cấp cơ hội để thu thập các kết quả nhận thức hoặc các nghiên cứu phụ dựa trên hình ảnh MRI để xác định liệu việc giảm Lp(a) có thay đổi tiến trình suy giảm nhận thức, dementia mới phát sinh, hoặc các dấu hiệu MRI của bệnh mạch não nhỏ hay không. Với bằng chứng hiện tại, các kết quả nhận thức có thể được xem xét là các kết quả thăm dò hoặc thứ cấp đã được quy định trước thay vì các kết quả chính.
Hạn chế
Các hạn chế chính của phân tích tổng hợp bao gồm khả năng dị质性在不同队列中的 Lp(a) 测定方法和痴呆症确定（登记处与临床裁定）中，有限的种族多样性（这些队列主要为欧洲人），以及残留混杂。Lp(a) 主要由基因决定且终生稳定，减轻了对个体内部测量变异性的担忧，但单一基线测量无法捕捉到终生暴露动态。KIV-2 重复数是大小的有力代理，但可能无法捕获 LPA 中的所有功能遗传变异。最后，观察关联——即使使用遗传代理——无法建立因果关系；需要随机对照试验数据。
对临床医生和研究人员的实际启示
• 根据当前的血脂指南，常规测量 Lp(a) 仍然有理由用于 ASCVD 风险分层。目前的证据不支持在一般实践中使用 Lp(a) 来预测痴呆风险。
• 非常小的 apo(a) 等位形式或极高的 Lp(a) 水平可能值得进一步研究作为阿尔茨海默病的潜在风险修饰因子；临床医生应关注正在进行的研究，但不要仅基于 Lp(a) 改变痴呆筛查或管理。
• 设计 Lp(a) 降低试验的研究人员应考虑嵌入认知评估和基于 MRI 的脑小血管疾病终点，以澄清降低 Lp(a) 是否有超出 ASCVD 风险减少的脑血管或神经退行性益处。
结论
这项大型汇总分析提供了令人放心的证据，表明循环 Lp(a) 浓度在连续尺度上与阿尔茨海默病或血管相关痴呆没有一致的关联。然而，将非常小的 apo(a) 等位形式与阿尔茨海默病的轻微增加风险联系起来的遗传证据不容忽视。综合来看，数据表明常见的 Lp(a) 变异可能不会显著影响痴呆风险，但 Lp(a) 生物学的极端情况——高浓度和小等位形式大小——值得进一步的机制、流行病学和干预研究。
资助和 clinicaltrials.gov
请参阅原始出版物以获取详细的资助和利益冲突披露（Thomas PE 等，Eur Heart J. 2025）。正在进行的 Lp(a) 降低随机试验包括 pelacarsen 的 HORIZON 试验（clinicaltrials.gov NCT04023552），可以提供心血管终点的前瞻性数据，并提供认知子研究的平台。
参考文献
1. Thomas PE, Vedel-Krogh S, Nielsen SF, Nordestgaard BG, Frikke-Schmidt R, Kamstrup PR. Lipoprotein(a) and risk of dementia: findings from three cohort studies. Eur Heart J. 2025 Nov 21;46(44):4779-4791. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf465. PMID: 40824531.
2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. doi:10.1093/eurheartj/ehz455.
3. HORIZON 试验（pelacarsen; TQJ230）clinicaltrials.gov 标识符：NCT04023552.