Levacetylleucine cho thấy tính an toàn và hiệu quả đầy hứa hẹn trong điều trị ataxia-telangiectasia: Kết quả thử nghiệm giai đoạn 3

Điểm nổi bật

• Levacetylleucine (N-acetyl-L-leucine) đã cải thiện đáng kể chức năng thần kinh ở bệnh nhân ataxia-telangiectasia, được đánh giá bằng Thang điểm Đánh giá và Chấm điểm Chứng thất điều (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, SARA).
• Thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, bắt chéo đã tuyển chọn 73 bệnh nhân được xác nhận bằng di truyền, từ 4 tuổi trở lên, tại 6 quốc gia.
• Levacetylleucine được dung nạp tốt, không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến điều trị, qua đó củng cố hồ sơ an toàn thuận lợi của thuốc.
• Giai đoạn mở rộng nhãn mở đang được tiến hành nhằm đánh giá thêm các tác dụng bảo vệ thần kinh và điều biến bệnh có thể có về dài hạn.

Bối cảnh nghiên cứu

Ataxia-telangiectasia (A-T) là một bệnh thoái hóa thần kinh hiếm gặp, di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi chứng thất điều tiểu não tiến triển, suy giảm miễn dịch, tăng nguy cơ ung thư và giãn mao mạch. Suy giảm thần kinh trong A-T làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến chức năng vận động, thăng bằng và phối hợp, góp phần gây bệnh suất cao và giảm chất lượng cuộc sống. Hiện chưa có liệu pháp điều biến bệnh nào được phê duyệt cho A-T, do đó vẫn còn nhu cầu y tế chưa được đáp ứng rất lớn đối với các lựa chọn điều trị hiệu quả nhằm làm chậm hoặc cải thiện các thiếu hụt thần kinh.

Levacetylleucine (N-acetyl-L-leucine), một dẫn xuất amino acid đã được biến đổi, đã cho thấy hiệu quả cải thiện các triệu chứng thần kinh trong các rối loạn tích trữ lysosome như bệnh Niemann-Pick type C, gợi ý tiềm năng ứng dụng cho các bệnh thoái hóa thần kinh khác. Thử nghiệm lâm sàng này nhằm đánh giá nghiêm ngặt tính an toàn và hiệu quả của levacetylleucine ở bệnh nhi và người lớn mắc A-T đã được xác nhận bằng di truyền.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm bắt chéo giai đoạn 3, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược này đã tuyển chọn người tham gia từ 4 tuổi trở lên mắc ataxia-telangiectasia được xác nhận bằng di truyền tại 10 bệnh viện nghiên cứu chuyên khoa ở Đức, Slovakia, Tây Ban Nha, Thụy Sĩ, Vương quốc Anh và Hoa Kỳ. Sử dụng công nghệ đáp ứng tương tác, 73 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đã được phân nhóm ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận levacetylleucine rồi giả dược, hoặc giả dược rồi levacetylleucine.

Người tham gia dùng levacetylleucine đường uống hoặc giả dược tương ứng trong 2 giai đoạn liên tiếp, mỗi giai đoạn kéo dài 12 tuần. Liều dùng được tính theo cân nặng: bệnh nhân ≥35 kg được dùng 4 g/ngày chia 3 lần, trong khi những người <35 kg nhận khoảng 0,1 g/kg/ngày chia 2 hoặc 3 lần.

Tiêu chí đánh giá hiệu quả chính là mức thay đổi trung bình của điểm Thang đánh giá và chấm điểm chứng thất điều (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, SARA), được đánh giá tại thời điểm ban đầu và sau mỗi giai đoạn điều trị 12 tuần. SARA là một thang lâm sàng đã được thẩm định tốt để đo mức độ nặng của chứng thất điều, trong đó điểm số cao hơn cho thấy mức độ suy giảm nặng hơn. Thử nghiệm duy trì tình trạng làm mù đối với người tham gia, nhà nghiên cứu và người đánh giá kết cục trong suốt nghiên cứu.

Phân tích thống kê sử dụng mô hình hiệu ứng hỗn hợp tuyến tính, có tính đến mọi dữ liệu bị thiếu ngẫu nhiên. Đánh giá an toàn bao gồm ghi nhận biến cố bất lợi và theo dõi lâm sàng thường quy. Thử nghiệm được đăng ký dưới số ClinicalTrials.gov NCT06673056 và CTIS 2024-517706-29.

Sau thử nghiệm bắt chéo, một giai đoạn mở rộng nhãn mở đang được tiến hành nhằm đánh giá thêm các tác dụng kéo dài của levacetylleucine.

Kết quả chính

Từ tháng 3 đến tháng 6 năm 2025, có 77 bệnh nhân được sàng lọc; 4 trường hợp bị loại do không đủ điều kiện, và 73 người tham gia được tuyển vào nghiên cứu đã được phân ngẫu nhiên — 36 người dùng levacetylleucine trước, 37 người dùng giả dược trước. Trong số này, 52% là nữ, 75% là người da trắng và 64% dưới 18 tuổi.

Sau 12 tuần điều trị bằng levacetylleucine, bệnh nhân ghi nhận mức giảm trung bình điểm SARA là 1,92 điểm (độ lệch chuẩn 2,81), so với mức giảm 0,14 điểm (SD 2,38) khi dùng giả dược. Mô hình hiệu ứng hỗn hợp tuyến tính ước tính hiệu quả điều trị là -1,88 (SD 0,41) với khoảng tin cậy 95% từ -2,70 đến -1,06, đạt ý nghĩa thống kê rất cao (p < 0,0001). Điều này cho thấy levacetylleucine cải thiện có ý nghĩa lâm sàng chức năng thần kinh so với giả dược.

Về an toàn, trong thời gian dùng levacetylleucine đã ghi nhận 54 biến cố bất lợi ở 29 bệnh nhân, so với 75 biến cố ở 25 bệnh nhân dùng giả dược. Đáng chú ý, không ghi nhận biến cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến điều trị hoặc tử vong, qua đó nhấn mạnh khả năng dung nạp của levacetylleucine.

Thử nghiệm cho thấy levacetylleucine có hồ sơ lợi ích-nguy cơ vững chắc trong điều trị các triệu chứng thần kinh của A-T.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm bắt chéo giai đoạn 3 được tiến hành chặt chẽ này cung cấp bằng chứng thuyết phục ủng hộ levacetylleucine như một tác nhân điều trị đầy hứa hẹn cho các triệu chứng thoái hóa thần kinh của ataxia-telangiectasia. Mức cải thiện điểm SARA có ý nghĩa thống kê và lâm sàng cho thấy lợi ích chức năng thực sự ở nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau, bao gồm cả trẻ em và người lớn.

Thiết kế nghiên cứu bắt chéo làm tăng giá trị nội tại bằng cách cho phép so sánh trong cùng một đối tượng, qua đó giảm thiểu biến thiên giữa các bệnh nhân. Quy mô đa quốc gia của thử nghiệm và việc bao gồm dải tuổi rộng giúp tăng khả năng khái quát hóa.

Một điểm mạnh đáng chú ý là hồ sơ an toàn thuận lợi, khi không có biến cố bất lợi nghiêm trọng, điều này hỗ trợ tính khả thi của thuốc cho sử dụng dài hạn. Tuy nhiên, thời gian điều trị tương đối ngắn 12 tuần hạn chế kết luận về tác dụng điều biến bệnh bền vững. Giai đoạn mở rộng nhãn mở đang diễn ra sẽ rất quan trọng để xác định liệu levacetylleucine có thể làm chậm tiến triển thoái hóa thần kinh theo thời gian hay không.

Về cơ chế, các con đường bảo vệ thần kinh chính xác của levacetylleucine vẫn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng có thể liên quan đến điều hòa chuyển hóa tế bào thần kinh và đáp ứng stress tế bào, do đó cần thêm các nghiên cứu tiền lâm sàng và dấu ấn sinh học.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm việc không có thuốc so sánh chủ động và phụ thuộc vào một thang lâm sàng duy nhất; các nghiên cứu tương lai tích hợp thêm các tiêu chí chức năng và dấu ấn sinh học có thể cung cấp thông tin bổ sung.

Các hướng dẫn lâm sàng hiện tại chưa bao gồm liệu pháp điều biến bệnh cho A-T, do đó bằng chứng này có thể định hướng các khuyến nghị trong tương lai sau khi được xác nhận lại và có thêm dữ liệu dài hạn.

Kết luận

Levacetylleucine là một tiến bộ điều trị đầy hứa hẹn cho bệnh nhân mắc ataxia-telangiectasia. Thử nghiệm giai đoạn 3 này cho thấy cải thiện đáng kể và có ý nghĩa lâm sàng về mức độ nặng của chứng thất điều, đồng thời có hồ sơ an toàn tốt. Những kết quả này đáp ứng một nhu cầu y tế cấp thiết chưa được đáp ứng đối với các phương pháp điều trị hiệu quả nhắm vào rối loạn chức năng thần kinh trong bệnh hiếm gặp này.

Trong khi chờ dữ liệu dài hạn từ nghiên cứu mở rộng đang diễn ra, levacetylleucine có thể trở thành một thành phần quan trọng trong quản lý A-T, có khả năng làm thay đổi tiến trình bệnh và cải thiện chức năng vận động cũng như chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Cần thêm nghiên cứu để làm rõ cơ chế, tối ưu hóa liều dùng và thiết lập hiệu quả so sánh với các liệu pháp mới nổi.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm

Thử nghiệm được tài trợ bởi IntraBio. Nghiên cứu đã được đăng ký trên ClinicalTrials.gov (NCT06673056) và Hệ thống Thông tin Thử nghiệm Lâm sàng (Clinical Trials Information System, CTIS 2024-517706-29). Hiện đang tiến hành một giai đoạn mở rộng nhãn mở để khảo sát tác dụng dài hạn của điều trị levacetylleucine.

Tài liệu tham khảo

1. Martakis K, Bremova-Ertl T, Bolton C, et al. Safety and efficacy of levacetylleucine in ataxia-telangiectasia: a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial. Lancet Neurol. 2026 Jul;25(7):633-644. PMID: 42309084.
2. Schmahmann JD. Ataxia-telangiectasia: Molecular basis and clinical aspects. Nat Rev Neurol. 2020;16(9):555-568.
3. Bremova-Ertl T, et al. N-acetyl-L-leucine for lysosomal storage disorders: a review of emerging clinical evidence. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):89.