Những điểm nổi bật
- Kết hợp ba thuốc letrozole, abemaciclib và metformin đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 32% và tỷ lệ lợi ích lâm sàng (CBR) là 60% ở bệnh nhân mắc ung thư nội mạc tử cung kiểu endometrioid ER dương tính.
- Sinh tồn không tiến triển trung bình (PFS) là 19,4 tháng, với tỷ lệ PFS sau 6 tháng là 69,8%.
- Có hoạt động đáng kể trên các khối u có đột biến CTNNB1, trong khi không có đáp ứng nào được ghi nhận ở các trường hợp có đột biến TP53.
- Một phát hiện dược động học mới cho thấy phơi nhiễm metformin tăng hơn 3 lần khi sử dụng cùng với letrozole và abemaciclib.
Giới thiệu: Lý do cho việc ức chế đường dẫn truyền tín hiệu theo chiều dọc trong ung thư nội mạc tử cung
Ung thư nội mạc tử cung (EC) vẫn là một thách thức đáng kể trong ung thư phụ khoa, đặc biệt đối với bệnh nhân mắc bệnh tiến triển hoặc tái phát. Mặc dù tiểu loại endometrioid thường dương tính với thụ thể estrogen (ER) và ban đầu đáp ứng với liệu pháp nội tiết, nhưng sự kháng thuốc thường phát triển thông qua việc kích hoạt các đường dẫn truyền tín hiệu bù đắp. Bằng chứng tiền lâm sàng đã gợi ý rằng việc ức chế đồng thời thụ thể estrogen, đường dẫn truyền tín hiệu cyclin-dependent kinase 4 và 6 (CDK4/6), và trục phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT/mTOR có thể vượt qua sự kháng thuốc này.
Đường dẫn truyền tín hiệu CDK4/6 thường bị rối loạn trong EC, và việc ức chế nó đã cho thấy sự hiệp đồng với các chất nội tiết như letrozole trong các loại ung thư phụ thuộc vào hormon khác, nổi bật nhất là ung thư vú. Tuy nhiên, đường dẫn truyền tín hiệu PI3K là đường dẫn truyền bị đột biến nhiều nhất trong EC kiểu endometrioid. Metformin, một biguanide thường được sử dụng cho bệnh đái tháo đường tuýp 2, đã xuất hiện như một chất điều hòa tiềm năng của đường dẫn truyền này. Các nghiên cứu cơ hội cho thấy metformin có thể ức chế tín hiệu PI3K/mTOR trong mô nội mạc. Thử nghiệm lâm sàng này (NCT03675893) nhằm đánh giá xem việc thêm metformin vào nền tảng letrozole/abemaciclib có mang lại hiệu ứng điều trị hiệp đồng trong EC kiểu endometrioid ER dương tính hay không.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Đối tượng bệnh nhân
Thử nghiệm giai đoạn 2 không ngẫu nhiên này đã tuyển chọn 25 bệnh nhân mắc ung thư nội mạc tử cung kiểu endometrioid ER dương tính. Nhóm bao gồm bệnh nhân với các cấp độ FIGO khác nhau (13 người có cấp độ 1, 8 người có cấp độ 2 và 4 người có cấp độ 3). Một phần đáng kể người tham gia đã từng nhận các liệu pháp hệ thống trước đó, bao gồm các chất nội tiết (n=18) và hóa trị (n=7).
Lịch điều trị và tiêu chí đánh giá
Bài thuốc theo giao thức bao gồm một liệu pháp kết hợp ba thuốc: letrozole 2,5 mg uống một lần mỗi ngày, abemaciclib 150 mg uống hai lần mỗi ngày, và metformin 500 mg uống một lần mỗi ngày. Mục tiêu chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) và tỷ lệ sinh tồn không tiến triển sau 6 tháng (PFS6). Các mục tiêu thứ cấp bao gồm PFS trung bình, sinh tồn tổng thể (OS), thời gian đáp ứng (DOR) và hồ sơ độc tính.
Các phát hiện chính: Hiệu quả và kết quả sinh tồn
Đáp ứng khách quan
Trong số 25 bệnh nhân có thể đánh giá, ORR là 32% (95% CI, 14,9-53,5). Điều này bao gồm ba bệnh nhân (12%) đạt đáp ứng hoàn toàn (CR) và năm bệnh nhân (20%) đạt đáp ứng một phần (PR). Đặc biệt, thời gian đáp ứng rất đáng khích lệ; DOR trung bình không thể ước tính tại thời điểm cắt dữ liệu vì chỉ có hai trong tám bệnh nhân đáp ứng đã phát triển bệnh tiến triển.
Ba bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn đã cung cấp những hiểu biết đáng kể về tiềm năng của liệu pháp. Bệnh nhân đầu tiên, mắc bệnh cấp độ 1 và nhiều nốt di căn phổi và hạch bạch huyết, mang các đột biến PIK3CA, PTEN và CTNNB1. Bệnh nhân thứ hai có khối u cấp độ 2, âm tính với thụ thể progesterone (PgR) và có sự xâm lấn rộng rãi vào màng bụng và màng phổi, mang đột biến PIK3CA. Bệnh nhân thứ ba có khối u cấp độ 1 với các đột biến AKT1 và CTNNB1 và các nốt ở thành bụng. Tất cả ba trường hợp này đều cho thấy hoạt động của liệu pháp trong các trường hợp đã được điều trị nhiều lần và di căn nhiều.
Lợi ích lâm sàng và sinh tồn không tiến triển
Tỷ lệ lợi ích lâm sàng (CBR), được định nghĩa là tổng của ORR và bệnh ổn định (SD) kéo dài ít nhất 6 tháng, là 60% (95% CI, 38,7-78,9). mười sáu bệnh nhân (64%) có SD là phản ứng tốt nhất, với bảy trong số này duy trì sự ổn định kéo dài hơn sáu tháng. Ước lượng Kaplan-Meier cho PFS sau 6 tháng là 69,8% (95% CI 46,9-84,3%), và PFS trung bình là 19,4 tháng (95% CI 5,7–không thể ước tính).
Khi phân loại theo cấp độ FIGO, CBR là 69% cho khối u cấp độ 1 và 75% cho khối u cấp độ 2. Tuy nhiên, không có bệnh nhân nào trong bốn bệnh nhân mắc khối u cấp độ 3 đạt lợi ích lâm sàng, cho thấy liệu pháp nội tiết dựa trên ba thuốc này có thể hiệu quả nhất trong các bệnh thấp cấp, phụ thuộc nhiều hơn vào hormon. Thú vị的是,无论之前是否接受过激素治疗，患者都能从中受益，其中61%的之前接受过激素治疗的患者和57%的未接受过激素治疗的患者获得了临床益处。
转化见解：反应的基因组相关性
该研究进行了深入的分子分析以确定反应的生物标志物。一个关键发现是CTNNB1突变与临床获益之间的关联。相反，研究人员观察到TP53突变患者中没有客观反应。此外，属于无特定分子谱型（NSMP）类别的肿瘤如果还携带RB1或CCNE1改变，则不会对治疗产生反应。这些发现表明，虽然三联疗法在某些分子亚群中非常有效，但对于TP53突变或类似高级别浆液性内膜样癌可能需要其他策略。
药代动力学和安全性
试验中最令人惊讶的发现之一是药物之间的药代动力学（PK）相互作用。药代动力学分析显示，letrozole和abemaciclib与metformin联合使用导致metformin暴露量增加超过3倍。尽管有这种增加，但该方案的耐受性非常好。没有患者因毒性而停止治疗，这证明了即使在PK特征改变的情况下，该组合的安全性。
专家评论
这项2期试验的结果对于管理ER阳性的内膜样子宫内膜癌具有重要意义。19.4个月的中位PFS尤其引人注目，与历史基准相比，无论是单独的内分泌治疗还是复发情况下的一些化疗方案，都显示出显著优势。纳入metformin，主要目的是抑制PI3K/mTOR通路，似乎引入了一个复杂的PK相互作用，可能增强了整体治疗效果。
1级和2级肿瘤的高CBR强调了基于组织学和分子谱选择患者的重要性。CTNNB1突变与临床获益之间的关联是一个关键观察结果，因为这些突变在EC的NSMP分子亚组中很常见。这项研究为更大规模、随机试验提供了强有力的依据，以确认这些发现并进一步研究metformin暴露增加背后的机制。
结论
letrozole、abemaciclib和metformin的组合代表了一种有前景、耐受良好且有效的治疗策略，适用于ER阳性、低至中级别内膜样子宫内膜癌患者。ORR为32%，中位PFS超过19个月，这一三联疗法解决了二线及以后治疗中的一个重要未满足需求。未来的研究应集中在验证CTNNB1作为预测生物标志物的作用，并探索该组合在早期治疗线中的治疗潜力。
资助和试验注册
本研究得到了机构资金和制药合作伙伴的支持。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03675893。
参考文献
Konstantinopoulos PA, Zhou N, Penson RT, et al. Letrozole, abemaciclib and metformin in endometrial cancer: a non-randomized phase 2 trial. Nat Commun. 2025;17(1):395. doi:10.1038/s41467-025-67087-8.