Bối Cảnh
Cholesterol LDL cao, thường được gọi là “cholesterol xấu”, là yếu tố chính gây ra bệnh tim mạch động mạch xơ vữa, bao gồm cơn đau tim và đột quỵ. Một trong những bước tiến quan trọng nhất trong điều trị giảm lipid là việc phát hiện rằng protein chuyển hóa tiền chất subtilisin/kexin loại 9, hay PCSK9, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa các thụ thể LDL trên tế bào gan. Khi PCSK9 thúc đẩy sự phân giải của các thụ thể LDL, ít thụ thể hơn còn lại để làm sạch cholesterol LDL khỏi máu.
Hiện tại, các liệu pháp giảm PCSK9 được phê duyệt là các kháng thể đơn dòng tiêm hoặc các liệu pháp dựa trên siRNA. Các liệu pháp này có thể rất hiệu quả, nhưng việc tiêm có thể hạn chế sự tiện lợi, khả năng tiếp cận, hoặc tuân thủ dài hạn đối với một số bệnh nhân. Vì lý do đó, một chất ức chế PCSK9 dạng uống hiệu quả có thể đại diện cho một lựa chọn điều trị mới quan trọng. Laroprovstat, còn được biết đến với tên AZD0780, là một hợp chất nhỏ dạng uống đang được nghiên cứu, được thiết kế để gắn vào miền C-terminus của PCSK9 và ngăn chặn tác động tiêu cực của nó lên quá trình tái sinh thụ thể LDL.
Báo cáo này tóm tắt các kết quả tiền lâm sàng và kết quả của một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 ngẫu nhiên, mù đơn, có nhóm đối chứng giả dược đánh giá laroprovstat ở người có cholesterol LDL cao chưa nhận được liệu pháp giảm lipid, cũng như trong một nghiên cứu tăng liều riêng biệt ở người khỏe mạnh.
Làm Thế Nào Laroprovstat Hoạt Động
Khác với các kháng thể PCSK9 hiện có, laroprovstat không trực tiếp chặn vị trí gắn kết giữa PCSK9 và thụ thể LDL. Thay vào đó, nó ổn định miền C-terminus của PCSK9. Điều này dường như ngăn chặn PCSK9 đưa các thụ thể LDL hướng về sự phân giải lysosome bên trong tế bào. Về mặt thực tế, điều đó có nghĩa là nhiều thụ thể LDL hơn vẫn còn trên bề mặt tế bào gan, nơi chúng có thể loại bỏ nhiều cholesterol LDL hơn khỏi máu.
Cơ chế này đáng chú ý vì nó hỗ trợ cách tiếp cận bằng hợp chất nhỏ dạng uống đối với mục tiêu trước đây khó ức chế bằng viên thuốc. Công việc tiền lâm sàng cho thấy laroprovstat làm tăng biểu hiện thụ thể LDL và giảm cholesterol LDL ở chuột được tạo gen để biểu hiện PCSK9 người.
Thiết Kế Nghiên Cứu
Chương trình phát triển lâm sàng bao gồm hai phần chính. Đầu tiên, tính an toàn, khả năng dung nạp và các đặc điểm dược động học được kiểm tra ở người khỏe mạnh có LDL-C từ 70 đến 190 mg/dL sau khi dùng liều tăng dần của laroprovstat. Dược động học đề cập đến cách cơ thể hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ một loại thuốc.
Thứ hai, laroprovstat được đánh giá ở người có LDL-C từ 100 đến 190 mg/dL đã hoàn thành giai đoạn 3 tuần với rosuvastatin 20 mg mỗi ngày. Sau giai đoạn này, người tham gia nhận laroprovstat 1 mg hoặc 30 mg một lần mỗi ngày, hoặc giả dược, trong 28 ngày. Rosuvastatin là một loại statin mạnh được sử dụng rộng rãi để giảm sản xuất cholesterol bởi gan. Sử dụng nó như liệu pháp nền cho phép các nhà nghiên cứu kiểm tra xem laroprovstat có thể cung cấp thêm việc giảm LDL-C trên nền liệu pháp statin tiêu chuẩn hay không.
Nghiên cứu giai đoạn 1 này không được thiết kế để chứng minh lợi ích tim mạch dài hạn. Thay vào đó, nó tập trung vào bằng chứng sớm về tính an toàn, hành vi liều lượng và hoạt động giảm lipid, đây là những bước đầu tiên cần thiết trước các thử nghiệm giai đoạn 2 và 3 lớn hơn.
Các Kết Quả Dược Động Học Chính
Laroprovstat cho thấy dược động học tỷ lệ liều, nghĩa là mức độ tiếp xúc tăng một cách có thể dự đoán khi liều tăng. Thời gian bán thải của nó khoảng 40 giờ, phù hợp với việc dùng một lần mỗi ngày. Điều này quan trọng đối với việc tuân thủ của bệnh nhân, vì các loại thuốc uống có lịch trình hàng ngày thường dễ sử dụng hơn so với các loại thuốc yêu cầu dùng liều thường xuyên hơn.
Một kết quả hữu ích khác là thức ăn không có ảnh hưởng lâm sàng đáng kể đến mức độ tiếp xúc. Khi laroprovstat được dùng cùng bữa ăn giàu chất béo so với khi đói, những thay đổi được quan sát thấy trong mức độ tiếp xúc tổng thể và nồng độ đỉnh là nhỏ và không được coi là có ý nghĩa lâm sàng. Về mặt thực tế, điều này gợi ý rằng laroprovstat có thể thích hợp để dùng có hoặc không có thức ăn, có thể làm cho việc sử dụng thực tế trở nên đơn giản hơn.
Tính An Toàn và Khả Năng Dung Nạp
Laroprovstat nói chung được dung nạp tốt trong nghiên cứu này. Không có phát hiện về an toàn đáng lo ngại được báo cáo. Đó là một tin vui, đặc biệt đối với một chất ức chế PCSK9 dạng uống đầu tiên, vì phát triển sớm phải xác lập rằng hợp chất có thể được quản lý an toàn trước khi chuyển sang các nghiên cứu lớn hơn và dài hạn hơn.
Như mọi nghiên cứu giai đoạn 1, kích thước mẫu bị hạn chế, vì vậy các tác dụng phụ hiếm gặp hoặc các vấn đề an toàn hiếm gặp có thể chưa được phát hiện. Các thử nghiệm dài hạn hơn ở các quần thể bệnh nhân rộng hơn sẽ cần thiết để xác định rõ hơn hồ sơ an toàn, bao gồm liệu có bất kỳ tác động lâm sàng đáng kể nào đến gan, cơ bắp, thận hoặc chuyển hóa khi dùng thuốc đơn lẻ hoặc kết hợp với các liệu pháp giảm lipid khác hay không.
Tác Động Đối Với LDL Cholesterol
Kết quả lâm sàng quan trọng nhất từ nghiên cứu là việc giảm LDL-C được nhìn thấy ở người tham gia có tăng cholesterol sau khi dùng rosuvastatin. So với mức cơ bản sau khi dùng statin, laroprovstat 1 mg giảm LDL-C 29%, và laroprovstat 30 mg giảm LDL-C 51%.
Khi laroprovstat được kết hợp với rosuvastatin, tổng giảm LDL-C là khoảng 70% với liều 1 mg và khoảng 80% với liều 30 mg. Đây là một hiệu ứng giảm lipid đáng kể. Trong thực hành lâm sàng, các mức giảm này thường được coi là có ý nghĩa rất lớn, đặc biệt đối với bệnh nhân vẫn còn trên mục tiêu mặc dù chỉ dùng statin hoặc cần giảm LDL rất mạnh mẽ do rủi ro tim mạch rất cao.
Những kết quả này cũng gợi ý rằng laroprovstat có thể hoạt động tốt như liệu pháp bổ sung thay vì thay thế cho statin. Statin giảm tổng hợp cholesterol, trong khi ức chế PCSK9 bảo tồn thụ thể LDL. Kết hợp các cơ chế này có thể tạo ra một hiệu ứng tổng thể lớn hơn so với từng cách tiếp cận riêng.
Tại Sao Điều Này Quan Trọng
Việc tìm kiếm một chất ức chế PCSK9 dạng uống đã quan trọng trong nhiều năm. Các liệu pháp nhắm mục tiêu PCSK9 tiêm đã cho thấy rằng việc giảm PCSK9 có thể làm giảm đáng kể cholesterol LDL, nhưng việc tiêm có thể không phù hợp với mọi bệnh nhân. Một lựa chọn hợp chất nhỏ dạng uống có thể giảm gánh nặng điều trị, mở rộng khả năng tiếp cận trong một số bối cảnh, và có thể cải thiện tuân thủ theo thời gian.
Nếu các thử nghiệm sau này xác nhận hiệu quả và an toàn như đã thấy ở đây, laroprovstat có thể trở thành một bổ sung thực tế cho bộ công cụ giảm lipid. Nó có thể đặc biệt liên quan đến bệnh nhân có tăng cholesterol nghiêm trọng, tăng cholesterol di truyền đồng hợp tử, hoặc những người không đạt được mục tiêu LDL-C theo hướng dẫn chỉ với statin.
Điều quan trọng cần lưu ý, tuy nhiên, là việc giảm LDL chỉ là một bước trên con đường cải thiện kết quả tim mạch. Các thử nghiệm kết quả lớn là cần thiết để chứng minh liệu việc giảm cholesterol LDL bằng laroprovstat có dẫn đến ít cơn đau tim, đột quỵ và tử vong tim mạch hơn hay không.
Hạn Chế Của Nghiên Cứu
Vì đây là một thử nghiệm giai đoạn 1, một số hạn chế cần được lưu ý. Nghiên cứu liên quan đến một số lượng tương đối nhỏ người tham gia và theo dõi ngắn hạn. Thử nghiệm không được thiết kế để phát hiện các vấn đề an toàn dài hạn hoặc lợi ích kết quả tim mạch. Ngoài ra, các kết quả giảm lipid được đo trong vòng vài tuần, không phải vài tháng hoặc vài năm.
Một hạn chế khác là quần thể nghiên cứu được chọn và giám sát kỹ lưỡng, vì vậy các kết quả có thể không phản ánh đầy đủ những gì xảy ra trong thực hành lâm sàng thông thường. Sự khác biệt về tuổi, bệnh kèm theo, liệu pháp nền và tuân thủ có thể ảnh hưởng đến hiệu suất thực tế.
Dù có những hạn chế này, nghiên cứu cung cấp một bằng chứng quan trọng về khái niệm rằng một chất ức chế PCSK9 dạng hợp chất nhỏ có thể giảm cholesterol LDL hiệu quả ở người.
Nhận Định Lâm Sàng
Đối với các bác sĩ, laroprovstat đại diện cho một cơ chế hứa hẹn mới trong quản lý lipid. Các kết quả hỗ trợ việc phát triển tiếp theo, đặc biệt là ở bệnh nhân đã dùng statin vẫn cần giảm LDL-C nhiều hơn. Nếu các nghiên cứu sau này xác nhận lợi ích, laroprovstat có thể cuối cùng bổ sung cho các lựa chọn hiện có như statin, ezetimibe, bempedoic acid và liệu pháp ức chế PCSK9 tiêm.
Đối với bệnh nhân, thông điệp chính là việc kiểm soát cholesterol tốt hơn có thể sớm trở nên dễ dàng hơn với một loại thuốc uống được thiết kế để nhắm mục tiêu vào một con đường trước đây chủ yếu có thể tiếp cận qua việc tiêm. Tuy nhiên, đây vẫn là nghiên cứu giai đoạn sớm, và laroprovstat chưa phải là liệu pháp được phê duyệt.
Kết Luận
Trong nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn 1 này, laroprovstat, một chất ức chế PCSK9 dạng hợp chất nhỏ đang được nghiên cứu, đã được dung nạp tốt, cho thấy các đặc điểm dược động học thuận lợi, và tạo ra sự giảm đáng kể cholesterol LDL khi thêm vào rosuvastatin. Ở người tham gia chưa được điều trị có tăng cholesterol, sự kết hợp của rosuvastatin 20 mg và laroprovstat 30 mg dẫn đến giảm khoảng 80% LDL-C.
Những kết quả này hỗ trợ việc phát triển lâm sàng tiếp theo của laroprovstat như một chất ức chế PCSK9 dạng hợp chất nhỏ đầu tiên. Các nghiên cứu lớn hơn và dài hạn hơn sẽ cần thiết để xác nhận an toàn, xác định chiến lược liều lượng tốt nhất, và thiết lập liệu thuốc có cải thiện kết quả tim mạch ở bệnh nhân có tăng cholesterol hay không.