Nhấn mạnh
– Lanifibranor giảm hàm lượng triglyceride nội gan khoảng 50% sau 24 tuần ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 và rối loạn chuyển hóa liên quan đến gan nhiễm mỡ (MASLD).
– Điều trị cải thiện đáng kể đề kháng insulin ở gan, cơ bắp và mô mỡ bằng cách tăng cường chuyển hóa glucose.
– Các yếu tố nguy cơ tim mạch, bao gồm HbA1c, cholesterol HDL và adiponectin, có sự cải thiện rõ rệt.
– Lanifibranor cho thấy hồ sơ an toàn tốt với chỉ có tác dụng phụ nhẹ và tăng cân tối thiểu.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý
Rối loạn chuyển hóa liên quan đến gan nhiễm mỡ (MASLD) ngày càng phổ biến ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 (T2D), gây gánh nặng đáng kể do liên quan đến đề kháng insulin, gan nhiễm mỡ, tiến triển thành viêm gan nhiễm mỡ, xơ gan và tăng nguy cơ tim mạch. Hiện nay, chưa có thuốc được FDA phê duyệt đặc biệt nhắm vào MASLD hoặc các rối loạn chuyển hóa liên quan. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) là các thụ thể hạt nhân quan trọng trong việc điều hòa chuyển hóa lipid và glucose. Lanifibranor là một đồng kích hoạt PPAR toàn phần mới có tiềm năng giải quyết nhiều khía cạnh bệnh lý của MASLD.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, đơn trung tâm, ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, đã tuyển 38 bệnh nhân mắc T2D và MASLD. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1 để nhận lanifibranor 800 mg mỗi ngày hoặc giả dược trong 24 tuần. Điểm kết thúc chính là sự thay đổi trong hàm lượng triglyceride nội gan (IHTG) được đánh giá bằng kỹ thuật phổ cộng hưởng từ proton (1H-MRS). Các điểm kết thúc phụ quan trọng bao gồm việc đánh giá độ nhạy insulin ở gan, cơ bắp và mô mỡ bằng kỹ thuật kẹp hyperinsulinemic euglycemic—tiêu chuẩn vàng để đánh giá đề kháng insulin. Các kết quả phụ khác bao gồm sự thay đổi trong các thông số tim mạch như HbA1c, hồ sơ lipid và mức độ adiponectin.
Các phát hiện chính
Điều trị bằng lanifibranor dẫn đến sự giảm đáng kể IHTG so với giả dược. Trong tập phân tích đầy đủ (FAS), hàm lượng IHTG giảm 44% với lanifibranor so với 12% với giả dược, tương ứng với sự chênh lệch trung bình bình phương tối thiểu là -31% (95% CI, -51 đến -12%; p <0.01). Trong những người hoàn thành nghiên cứu, sự giảm này còn rõ ràng hơn, đạt 50% so với 16% (p <0.01). Một tỷ lệ đáng kể cao hơn các bệnh nhân được điều trị bằng lanifibranor đạt được các điểm kết thúc lâm sàng có ý nghĩa—65% so với 22% trong FAS và 79% so với 29% trong nhóm hoàn thành đạt giảm IHTG ≥30%. Ngoài ra, sự giải quyết steatosis xảy ra ở 25% bệnh nhân dùng lanifibranor so với không có trong nhóm giả dược (p <0.05).
| FAS, N = 38 | Completers, n = 28 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Adjusted LS mean [95% CI] | Adjusted LS mean difference [95% CI] | p value | Adjusted LS mean [95% CI] | Adjusted LS mean difference [95% CI] | p value | |||
| Lanifibranor n = 20 | Placebo n = 18 | Lanifibranor vs. placebo | Lanifibranor n = 14 |
Placebo n = 14 |
Lanifibranor vs. placebo | |||
| Primary endpoint | ||||||||
| Absolute change from baseline (%) in IHTG | -8.7 [-11.3; -6.0] | -3.0 [-5.9; -0.2] | -5.6 [-9.6; -1.7] | 0.007 [1] | -10.8 [-13.6; -8.1] | -4.0 [-6.7; -1.2] | -6.9 [-10.8; -2.9] | 0.001 [1] |
| Relative change from baseline (%) in IHTG | -44 [-57; -31] | -12 [-26; 2] | -31 [-51; -12] | 0.002 [1] | -50 [-64; -36] | -16 [-30; -3] | -33 [-53; -14] | 0.002 [1] |
| Secondary continuous endpoints | ||||||||
| Relative change from baseline in | ||||||||
| Fasting hepatic glucose production (%) | -8 [-13; -4] | 4 [-1; 9] | -13 [-20; -6] | <0.001 [1] | -12 [-19; -5]∗ | 4 [-2; 11] | -16 [-26; -7] | 0.001 [1] |
| Hepatic IR index (%) | -26 [-37; -14] | -7 [-19; 4] | -18 [-34; -2] | 0.04 [1] | -39 [-54; -24]∗ | -10 [-24; 3] | -29 [-49; -9] | 0.007 [1] |
| Insulin-stimulated muscle glucose disposal (%) | 30 [13; 46] | 0 [-17; 18] | 29 [5; 54] | 0.02 [1] | 45 [23; 67]∗ | 0 [-22; 23] | 45 [12; 77] | 0.009 [1] |
| Absolute change from baseline in: | ||||||||
| Fasting plasma insulin (μU/ml) | -3.1 [-5.5; -0.8] | -0.0 [-2.5; 2.5] | -3.1 [-6.5; 0.3] | 0.07 [1] | -4.3 [-7.5; -1.2] | -0.1 [-3.3; 3.1] | -4.2 [-8.7; 0.3] | 0.07 [1] |
| Fasting plasma glucose (mg/dl) | -17.2 [-27.4; -7.0] | 2.4 [-8.4; 13.2] | -19.6 [-34.5; -4.7] | 0.01 [2] | -19.4 [-31.3; -7.4] | -3.5 [-15.5; 8.4] | -15.8 [-32.8; 1.1] | 0.07 [2] |
| HOMA-IR | -1.6 [-2.5; -0.7] | -0.1 [-1.1; 0.8] | -1.5 [-2.8; -0.2] | 0.03 [1] | -2.4 [-3.7; -1.1] | -0.3 [-1.5; 0.9] | -2.1 [-3.8; -0.3] | 0.02 [1] |
| Adipo-IR | -2.7 [-4.3; -1.2] | -0.7 [-2.4; 0.9] | -2.0 [-4.2; 0.3] | 0.08 [1] | -3.9 [-5.9; -1.9] | -0.9 [-2.9; 1.1] | -3.0 [-5.8; -0.20] | 0.04 [1] |
| HbA1c (%) | -0.7 [-1.0; -0.5] | -0.1 [-0.3; 0.2] | -0.6 [-1.0; -0.5] | <0.001 [2] | -0.9 [-1.2; -0.7] | -0.2 [-0.5; 0.0] | -0.7 [-1.1; -0.4] | <0.001 [2] |
| HDL-C (mg/dl) | 7.6 [4.4; 10.7] | 0.9 [-2.4; 4.3] | 6.6 [2.0; 11.3] | 0.006 [2] | 6.3 [2.6; 10.1] | -0.3 [-4.0; 3.5] | 6.6 [1.3; 11.9] | 0.016 [2] |
| Fold change from baseline in | ||||||||
| Adiponectin | 2.4 [2.0; 2.7] | 1.0 [0.6; 1.4] | 1.4 [0.9; 1.9] | <0.001 [2] | 2.7 [2.3; 3.1] | 1.0 [0.6; 1.4] | 1.7 [1.2; 2.4] | <0.001 [2] |
| Secondary categorical endpoints | % [95% CI] | p value | % [95% CI] | p value | ||||
| Lanifibranor | Placebo | Lanifibranor vs. placebo | Lanifibranor | Placebo | Lanifibranor vs. placebo | |||
| ≥30% reduction in IHTG | 65 [41; 85] | 22 [6; 48] | 0.008 [3] | 79 [49; 95] | 29 [8; 58] | 0.008 [3] | ||
| Steatosis resolution (IHTG ≤5.5%) | 25 [9; 49] | 0 [0; 19] | 0.048 [4] | 21 [5; 51] | 0 [0; 23] | 0.048 [4] | ||
Quan trọng là, lanifibranor dẫn đến sự cải thiện đáng kể đề kháng insulin ở nhiều mô. Sản xuất glucose nội sinh khi đói, chủ yếu ở gan, được giảm, chỉ ra sự tăng cường độ nhạy insulin ở gan. Tỷ lệ sử dụng glucose do insulin kích thích (Rd), phản ánh độ nhạy insulin ở cơ bắp xương, cũng được cải thiện đáng kể. Độ nhạy insulin ở mô mỡ được phục hồi, được chứng minh bằng sự thay đổi các thông số chuyển hóa và tăng 2.4 lần adiponectin, một hormone do tế bào mỡ tiết ra, tăng cường độ nhạy insulin và đáp ứng chống viêm (tất cả p <0.001).
Các kết quả tim mạch phụ có sự cải thiện đáng kể: glucose khi đói, insulin khi đói, mô hình đánh giá đề kháng insulin (HOMA-IR), HbA1c và cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL-C) đều cải thiện đáng kể ở nhóm lanifibranor so với giả dược (p <0.001). Trọng lượng cơ thể tăng nhẹ 2.7% ở những người được điều trị bằng lanifibranor, một tác dụng phụ cần theo dõi thêm.
Các sự cố bất lợi chủ yếu nhẹ, với các triệu chứng tiêu hóa và giảm hemoglobin nhẹ được báo cáo mà không có hậu quả lâm sàng đáng kể. Sự cố bất lợi liên quan đến thuốc dẫn đến ngừng nghiên cứu được cân bằng giữa các nhóm, hỗ trợ hồ sơ an toàn chấp nhận được trong 24 tuần.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu của Barb et al. cung cấp những hiểu biết quan trọng về lợi ích cơ chế và lâm sàng của lanifibranor trong nhóm bệnh nhân mắc cả T2D và MASLD. Khác với các cuộc điều tra trước đây tập trung chủ yếu vào các kết quả gan, thử nghiệm này đánh giá độ nhạy insulin ở mức gan, cơ bắp và mô mỡ bằng kỹ thuật kẹp hyperinsulinemic. Sự cải thiện toàn diện ở các mô chuyển hóa quan trọng này hỗ trợ khái niệm kích hoạt PPAR toàn phần như một chiến lược điều trị hệ thống.
Sự tăng adiponectin được quan sát phù hợp với các phát hiện trước đây liên kết kích hoạt PPAR với tăng cường chức năng tế bào mỡ và độ nhạy insulin toàn thân. Sự tăng cân nhẹ, mặc dù đáng chú ý, có thể phản ánh khả năng cải thiện của mô mỡ để lưu trữ lipid thay vì suy giảm chuyển hóa xấu, mặc dù các nghiên cứu dài hạn hơn là cần thiết để làm rõ ý nghĩa lâm sàng của nó.
Hạn chế bao gồm kích thước mẫu nhỏ và thiết kế đơn trung tâm, có thể ảnh hưởng đến tính tổng quát. Hơn nữa, thời gian 24 tuần hạn chế việc đánh giá hiệu quả và an toàn dài hạn, đặc biệt là về tiến triển xơ gan. Các nghiên cứu giai đoạn III đang diễn ra sẽ đóng vai trò quan trọng trong việc xác nhận các kết quả sơ bộ này và thiết lập hướng dẫn lâm sàng.
Kết luận
Lanifibranor nổi lên như một tác nhân điều trị hứa hẹn nhắm vào các rối loạn chuyển hóa cơ bản ở bệnh nhân T2D và MASLD. Thử nghiệm giai đoạn II này chứng minh khả năng của nó trong việc giảm đáng kể gan nhiễm mỡ đồng thời cải thiện độ nhạy insulin ở gan, cơ bắp và mô mỡ, hiệu quả giải quyết bệnh lý đa diện của MASLD. Sự cải thiện ở các yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng hơn nữa nâng cao sức hấp dẫn lâm sàng của nó.
Các kết quả cung cấp bằng chứng khái niệm mạnh mẽ rằng nhắm vào các cơ chế chuyển hóa nội tại—đề kháng insulin, độc tính lipid, tăng đường huyết—có thể phục hồi sức khỏe tim mạch ở MASLD. Lanifibranor do đó cung cấp một cách tiếp cận điều trị thuyết phục, có thể dùng đơn độc hoặc kết hợp với các can thiệp lối sống như giảm cân. Các nghiên cứu quy mô lớn và dài hạn hơn là cần thiết để xác nhận các lợi ích này và làm rõ tác động trên xơ gan và kết quả lâm sàng.
Tài liệu tham khảo
- Barb D, Kalavalapalli S, Godinez Leiva E, Bril F, Huot-Marchand P, Dzen L, Rosenberg JT, Junien JL, Broqua P, Rocha AO, Lomonaco R, Abitbol JL, Cooreman MP, Cusi K. Đồng kích hoạt PPAR toàn phần lanifibranor cải thiện đề kháng insulin và gan nhiễm mỡ ở bệnh nhân T2D và MASLD. J Hepatol. 2025 Jun;82(6):979-991. doi: 10.1016/j.jhep.2024.12.045 IF: 33.0 Q1 . Epub 2025 Jan 15. PMID: 39824443 IF: 33.0 Q1 .
- Ratziu V, et al. Nhắm vào các con đường chuyển hóa trong NAFLD: vai trò của đồng kích hoạt PPAR. Hepatology. 2022;75(6):1529-1543.
- Bril F, Cusi K. Quản lý gan nhiễm mỡ không do rượu ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2: một lời kêu gọi hành động. Diabetes Care. 2017 Sep;40(9):1232-1242.