Giới thiệu: Thách thức dai dẳng của HFpEF
Suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) vẫn là một trong những thách thức lớn nhất trong tim mạch hiện đại. Đại diện cho khoảng một nửa số trường hợp suy tim, HFpEF được đặc trưng bởi sự tương tác phức tạp giữa rối loạn tâm thu, viêm hệ thống, suy giảm vi mạch và bất thường chuyển hóa. Có lẽ triệu chứng gây tàn phế nhất cho những bệnh nhân này là khả năng chịu đựng vận động cực kỳ kém, điều này làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống và là một yếu tố dự báo mạnh mẽ về kết quả lâm sàng xấu.
Mặc dù có những tiến bộ gần đây như các chất ức chế SGLT2 và các chất đồng vận thụ thể GLP-1 đã cung cấp các hướng điều trị mới cho HFpEF, nhưng các cơ chế tiềm ẩn của sự không chịu đựng vận động—cụ thể là không thể tăng tiêu thụ oxy (VO2) trong quá trình vận động—vẫn chỉ được giải quyết một phần. Điều này đã dẫn các nhà nghiên cứu đến việc khám phá các can thiệp chuyển hóa mới, bao gồm việc sử dụng ketone ngoại sinh để vượt qua sự rối loạn sản xuất năng lượng của cơ tim và cơ xương.
Lý do sử dụng liệu pháp ketogenic trong suy tim
Các chất ketone, đặc biệt là beta-hydroxybutyrate (BHB), đã nổi lên như một nguồn nhiên liệu tiềm năng “siêu” cho tim bị suy. Trong tình trạng suy tim, cơ tim thường trải qua sự chuyển đổi chuyển hóa, trở nên kém hiệu quả hơn trong việc oxi hóa axit béo và ngày càng phụ thuộc vào glucose và ketone. Cơ chế hoạt động, ketone hiệu quả hơn về mặt oxi so với axit béo, yêu cầu ít oxi hơn mỗi phân tử ATP được tạo ra.
Ngoài ra, ketone có nhiều tác dụng đa dạng, bao gồm các tính chất chống viêm và khả năng hoạt động như các phân tử tín hiệu có thể cải thiện chức năng nội mạc và huyết động toàn thân. Các mô hình tiền lâm sàng và các nghiên cứu giai đoạn sớm trong suy tim với phân suất tống máu giảm (HFrEF) đề xuất rằng ketone ester (KE) có thể tăng cường lưu lượng tim và cải thiện hiệu suất cơ tim. Thử nghiệm KETO-HFpEF được thiết kế để kiểm tra nghiêm ngặt xem những lợi ích này có thể chuyển thành cải thiện khả năng chức năng trong dân số HFpEF hay không.
Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm KETO-HFpEF
Thử nghiệm KETO-HFpEF (Ketogenic Exogenous Therapies in HFpEF) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược, chéo. Thử nghiệm đã tuyển chọn 20 bệnh nhân có triệu chứng HFpEF, được xác định theo các tiêu chí lâm sàng chuẩn, bao gồm phân suất tống máu 50% trở lên và bằng chứng khách quan về suy tim.
Các đối tượng đã trải qua hai lần thăm khám riêng biệt. Theo thứ tự ngẫu nhiên, họ nhận được một liều cấp tính của nước uống ketone ester hoặc giả dược có hương vị tương đương. Mục tiêu chính là đánh giá tác động của ketosis cấp tính đối với hai chỉ số vận động nghiêm ngặt:
1. Tiêu thụ oxy đỉnh (VO2) trong thử nghiệm vận động tim phổi tăng dần (CPET).
2. Thời gian đến kiệt sức trong quy trình vận động cường độ cố định đặt ở 75% công suất đỉnh của đối tượng.
Để có được hiểu biết sâu sắc hơn về cơ chế, các nhà nghiên cứu cũng sử dụng dung dịch glucose 6,6-2H2 trong một tập con của đối tượng để theo dõi động học glucose và thực hiện giám sát huyết động toàn diện, bao gồm đánh giá chức năng song thất và áp lực đầy lấp thất trái (E/e’) bằng siêu âm Doppler.
Kết quả chính: Thay đổi huyết động khi nghỉ ngơi
Việc sử dụng ketone ester đã thành công trong việc gây ra ketosis mạnh mẽ. Khi nghỉ ngơi, nhóm KE đã thể hiện nhiều thay đổi huyết động thuận lợi so với nhóm giả dược. Tần số tim và chức năng tâm thu song thất cao hơn đáng kể, và lưu lượng tim tăng trung bình 0.6 L/phút (95% CI: 0.3-1.0 L/phút).
Đồng thời, tổng sức cản ngoại biên (TPR) giảm 3.2 Đơn vị Wood (95% CI: -5.2 đến -1.2 WU), cho thấy tác dụng giãn mạch của ketone. Có lẽ quan trọng nhất từ góc độ lâm sàng, KE đã làm giảm ước tính áp lực đầy lấp thất trái (E/e’), một dấu hiệu của bệnh lý HFpEF. Tuy nhiên, cũng đã ghi nhận rằng sự chênh lệch hàm lượng oxy động-tĩnh (A-vO2 diff) thấp hơn khi nghỉ ngơi với KE (-0.7 mL O2/dL máu), chỉ ra khả năng giảm hấp thụ oxy ngoại biên hoặc phản ứng bù đắp cho lưu lượng tim tăng.
Bất ngờ trong vận động: Kết quả điểm cuối chính và chuyển hóa
Dù có những cải thiện huyết động hứa hẹn khi nghỉ ngơi, nhưng các điểm cuối chính của nghiên cứu không đạt được. Không có sự khác biệt thống kê đáng kể về VO2 đỉnh giữa nhóm ketone ester và nhóm giả dược (KE: 10.4 ± 3.6 so với Placebo: 10.5 ± 4.0 mL/kg/phút; P = 0.75). Tương tự, thời gian đến kiệt sức trong quy trình vận động cường độ cố định không cải thiện (9.7 ± 7.3 phút cho KE so với 8.7 ± 4.4 phút cho placebo; P = 0.51).
Trong quá trình chuyển từ nghỉ ngơi sang vận động tăng dần, các lợi thế huyết động quan sát được với KE chủ yếu biến mất. Sự tăng lưu lượng tim khi nghỉ ngơi không kéo dài đến đỉnh vận động, và sự giảm sức cản ngoại biên trở nên không đáng kể khi giãn mạch tự nhiên xảy ra trong quá trình vận động.
Về mặt chuyển hóa, KE đã thay đổi đáng kể cách sử dụng chất nền. Trong cả hai quy trình vận động, tỷ lệ trao đổi hô hấp (RER) thấp hơn ở nhóm KE, chỉ ra sự chuyển đổi từ oxi hóa carbohydrate sang sử dụng ketone và axit béo. Dữ liệu truy vết đồng vị xác nhận điều này, cho thấy tốc độ xuất hiện glucose huyết tương thấp hơn cả trước và trong quá trình vận động. Dù có hiệu ứng “tiết kiệm glucose” này và sự chuyển đổi nguồn nhiên liệu, hiệu suất vận động cơ học không được cải thiện.
Phân tích chuyên gia: Tại sao ketone không cải thiện hiệu suất?
Kết quả của KETO-HFpEF cung cấp cái nhìn tinh tế về chuyển hóa ketone trong suy tim. Mặc dù ketone đã cải thiện lưu lượng tim và giảm áp lực đầy lấp khi nghỉ ngơi, sự thất bại trong việc chuyển đổi chúng thành hiệu suất vận động tốt hơn có thể xuất phát từ bản chất đa yếu tố của HFpEF.
Một quan sát quan trọng là sự giảm chênh lệch hàm lượng oxy động-tĩnh. Trong HFpEF, sự không chịu đựng vận động thường không chỉ do tim (yếu tố trung tâm) mà còn do khả năng hấp thụ và sử dụng oxy của cơ xương (yếu tố ngoại biên). Nếu KE tăng lưu lượng tim nhưng đồng thời giảm A-vO2 diff, hiệu ứng tổng cộng trên VO2 đỉnh—là tích của hai biến này—vẫn không đổi. Điều này cho thấy rằng trong các tình huống cấp tính, ketone có thể không giải quyết được sự suy giảm vi mạch hoặc rối loạn chức năng ty thể trong cơ xương của bệnh nhân HFpEF.
Ngoài ra, sự chuyển đổi khỏi việc sử dụng carbohydrate (RER thấp hơn và xuất hiện glucose) có thể thực sự phản tác dụng trong quá trình vận động cường độ cao. Carbohydrate là nguồn nhiên liệu hiệu quả nhất ở cường độ gần tối đa; bằng cách ức chế việc sử dụng glucose, KE có thể đã vô tình hạn chế khả năng đạt cường độ công suất cao hơn của các đối tượng, thực chất “khóa” động cơ chuyển hóa vào chế độ nhiên liệu cường độ thấp.
Kết luận và hướng nghiên cứu tương lai
Tóm lại, thử nghiệm KETO-HFpEF cho thấy mặc dù bổ sung cấp tính ketone ester, mặc dù hoạt động chuyển hóa và có lợi về mặt huyết động khi nghỉ ngơi, không phải là chất tăng cường hiệu suất trong ngắn hạn cho bệnh nhân HFpEF. Nghiên cứu này nhấn mạnh sự tách rời giữa các thông số huyết động khi nghỉ ngơi và khả năng vận động đỉnh trong dân số này.
Nghiên cứu trong tương lai có thể cần khám phá xem liệu bổ sung ketone kéo dài, thay vì cấp tính, có thể gây ra các thích nghi cấu trúc hoặc ty thể trong cơ xương có thể cải thiện VO2 hay không. Ngoài ra, nghiên cứu vai trò của ketone trong các kiểu bệnh HFpEF cụ thể—như những người có hội chứng chuyển hóa hoặc béo phì rõ rệt—có thể mang lại kết quả khác. Hiện tại, mặc dù ketone vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu chuyển hóa tim mạch thú vị, chúng chưa sẵn sàng cho sử dụng lâm sàng để cải thiện khả năng chức năng trong HFpEF.
Nguồn tài trợ và thông tin thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi nhiều khoản tài trợ, bao gồm các khoản từ Viện Y tế Quốc gia. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT04633460 (Ketogenic Exogenous Therapies in HFpEF [KETO-HFpEF]).
Tài liệu tham khảo
1. Selvaraj S, Karaj A, Chirinos JA, et al. Crossover Trial of Exogenous Ketones on Cardiometabolic Endpoints in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC Heart Fail. 2025 Dec;13(12):102435.
2. Borlaug BA. Evaluation and management of heart failure with preserved ejection fraction. Nat Rev Cardiol. 2020;17(9):559-573.
3. Gormsen LC, Svart M, Thomsen HH, et al. Ketone Body Infusion With 3-Hydroxybutyrate Reduces Myocardial Glucose Uptake and Increases Intermediate Metabolites in Humans. JACC Basic Transl Sci. 2017;2(3):255-266.