Nổi bật
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên KARMA-Dep 2 đánh giá các đợt truyền liên tục ketamine so với midazolam như một liệu pháp bổ trợ cho bệnh nhân nội trú mắc các cơn trầm cảm nặng, kết quả không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về hiệu quả chống trầm cảm hoặc các kết quả phụ, bao gồm an toàn, tác động đến chức năng nhận thức, hoặc chất lượng cuộc sống, trong sáu tháng theo dõi.
Bất chấp việc sử dụng ngoài chỉ định ngày càng tăng của ketamine để điều trị trầm cảm, thiết kế kiểm soát giả dược mạnh mẽ của thử nghiệm này thách thức lợi thế được cho là có khi kết hợp với chăm sóc tâm thần nội trú thông thường.
Nền tảng nghiên cứu
Rối loạn trầm cảm nặng (MDD) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật trên toàn cầu, với tỷ lệ mắc bệnh, tái phát và kháng điều trị cao dẫn đến nhập viện thường xuyên. Mặc dù có nhiều lựa chọn điều trị dược lý và tâm lý trị liệu, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân có phản ứng không đủ, đặc biệt là trong các cơn trầm cảm nặng yêu cầu chăm sóc nội trú.
Ketamine, một đối kháng thụ thể NMDA, đã thu hút sự quan tâm vì tác dụng chống trầm cảm nhanh chóng sau khi dùng liều đơn, có thể cung cấp sự cứu trợ ngay cả trong các trường hợp kháng điều trị. Thực hành truyền liên tục ketamine đã xuất hiện để tăng cường và kéo dài những lợi ích này. Tuy nhiên, bằng chứng kiểm soát giả dược mạnh mẽ, đặc biệt là so với các chất gây ức chế tâm thần như midazolam, còn hạn chế, đặt câu hỏi về hiệu quả và độ an toàn thực sự của việc điều trị ketamine lặp lại trong các bối cảnh lâm sàng.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm KARMA-Dep 2 là một thử nghiệm thực tế ngẫu nhiên, kiểm soát midazolam, mù đôi, được thực hiện tại một trung tâm học thuật ở Ireland từ tháng 9 năm 2021 đến tháng 8 năm 2024. Thử nghiệm này tuyển chọn người lớn từ 18 tuổi trở lên, đang nằm viện với chẩn đoán DSM-5 về cơn trầm cảm nặng (đơn cực hoặc song cực) và có điểm số thang đo trầm cảm Montgomery-Åsberg (MADRS) cơ bản ≥20, chỉ ra mức độ trầm cảm ít nhất là trung bình.
Các đối tượng được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận tối đa tám lần truyền tĩnh mạch, hai lần mỗi tuần, hoặc ketamine 0.5 mg/kg hoặc midazolam 0.045 mg/kg. Các đợt truyền này được thực hiện bổ trợ cho điều trị dược lý thông thường và các can thiệp tâm thần nội trú khác. Thử nghiệm theo dõi các đối tượng trong sáu tháng sau đợt truyền cuối cùng để đánh giá tính bền vững của hiệu quả.
Kết quả chính là sự thay đổi trong các triệu chứng trầm cảm được đánh giá, đo bằng điểm số MADRS từ cơ bản đến cuối điều trị. Kết quả phụ bao gồm mức độ trầm cảm tự báo cáo (sử dụng Thang đo Mức độ Trầm cảm Nhanh, Bản tự đánh giá [QIDS-SR]), hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp, tác động đến chức năng nhận thức, chi phí chăm sóc sức khỏe và các chỉ số chất lượng cuộc sống.
Kết quả chính
Thử nghiệm ngẫu nhiên hóa 65 đối tượng (tuổi trung bình 53.5 tuổi, 59.7% nam), với 62 đối tượng được bao gồm trong phân tích cuối cùng. Phân tích kết quả chính cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về điểm số MADRS cuối điều trị giữa nhóm ketamine và nhóm midazolam. Sự chênh lệch trung bình điều chỉnh là -3.16 điểm (khoảng tin cậy 95% [CI], -8.54 đến 2.22; P = .25), tương ứng với kích thước hiệu ứng vừa phải (Cohen d = -0.29) có lợi cho ketamine nhưng không có ý nghĩa thống kê.
Tương tự, kết quả phụ về mức độ trầm cảm tự báo cáo qua QIDS-SR cho thấy hầu như không có sự khác biệt giữa các nhóm (sự chênh lệch trung bình điều chỉnh -0.002; khoảng tin cậy 95% [CI], -2.71 đến 2.71; P > .99), với kích thước hiệu ứng gần bằng không (Cohen d = -0.0004).
Các kết quả phụ khác, bao gồm đánh giá chức năng nhận thức, chi phí chăm sóc sức khỏe và các chỉ số chất lượng cuộc sống, không tiết lộ sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị.
Một quan sát thú vị là phần lớn bệnh nhân và người đánh giá đã đoán đúng việc phân bổ điều trị, gợi ý rằng việc che giấu không hoàn hảo có thể gây nhiễu các kết quả chủ quan.
Không có tín hiệu an toàn mới xuất hiện từ các đợt truyền ketamine lặp lại trong thời gian nằm viện hoặc trong 6 tháng theo dõi, cho thấy độ an toàn có thể chịu đựng được tương đương với midazolam.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm KARMA-Dep 2 đóng góp đáng kể vào cơ sở bằng chứng về vai trò của ketamine như một liệu pháp bổ trợ cho trầm cảm nặng trong bối cảnh nội trú. Mặc dù các nghiên cứu nhỏ hơn hoặc không kiểm soát trước đây đã đề xuất lợi ích nhanh chóng của ketamine, thiết kế kiểm soát giả dược tâm thần mạnh mẽ này không tìm thấy lợi thế hiệu quả đáng kể so với đối chứng hoạt tính khi cả hai đều được sử dụng cùng với chăm sóc nội trú toàn diện.
Kết quả này mời gọi xem xét cẩn thận về tính hữu ích của ketamine trong thực hành lâm sàng thông thường, đặc biệt là hiệu quả về chi phí và giá trị điều trị dài hạn. Đáng chú ý, kích thước mẫu tương đối nhỏ và bản chất thực tế của thử nghiệm có thể hạn chế tính tổng quát hóa cho các quần thể dựa trên cộng đồng hoặc ngoại trú.
Việc bệnh nhân và người đánh giá đoán đúng điều trị gợi ý rằng các tác dụng tâm thần của ketamine có thể làm lộ việc phân bổ điều trị, có thể gây thiên lệch các kết quả chủ quan trong các nghiên cứu không có đối chứng hoạt tính. Việc sử dụng midazolam làm đối chứng ở đây một phần khắc phục hạn chế đó, tăng cường tính hợp lệ của kết quả âm.
Về cơ chế, đối kháng thụ thể NMDA của ketamine điều hòa nhanh chóng sự chuyển hóa glutamate và thay đổi tính linh hoạt của synapse, tuy nhiên việc các đợt truyền lặp lại có dịch chuyển đáng kể thành sự phục hồi lâm sàng kéo dài vẫn còn gây tranh cãi.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các nhóm bệnh nhân có thể hưởng lợi ưu tiên, tối ưu hóa các phác đồ liều lượng, và tích hợp ketamine trong các khung điều trị đa phương thức đồng thời giám sát an toàn chặt chẽ.
Kết luận
Kết quả của thử nghiệm KARMA-Dep 2 cho thấy các đợt truyền liên tục ketamine, khi được thêm vào chăm sóc tâm thần nội trú thông thường, không mang lại lợi ích lâm sàng đáng kể hơn midazolam trong việc giảm các triệu chứng trầm cảm hoặc cải thiện các kết quả phụ. Dữ liệu này nhấn mạnh tầm quan trọng của phương pháp kiểm soát giả dược mạnh mẽ và giải thích cẩn trọng về hiệu quả chống trầm cảm của ketamine trong các bối cảnh lâm sàng phức tạp thực tế.
Các kết quả này nên thúc đẩy các bác sĩ và hệ thống y tế cân nhắc kỹ lưỡng về lợi ích, rủi ro và chi phí của việc áp dụng rộng rãi các quy trình truyền liên tục ketamine, đồng thời khuyến khích nghiên cứu tiếp theo để xác định vai trò chính xác của ketamine trong quản lý trầm cảm.
Quỹ tài trợ và Đăng ký thử nghiệm
Thử nghiệm do nhà nghiên cứu dẫn dắt này được hỗ trợ bởi các nguồn tài trợ nghiên cứu học thuật và lâm sàng phù hợp (chi tiết có sẵn trong bản công bố gốc). Thử nghiệm này đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov với số hiệu NCT04939649.
Tài liệu tham khảo
Jelovac A, McCaffrey C, Terao M, Shanahan E, Whooley E, McDonagh K, McDonogh S, Loughran O, Shackleton E, Igoe A, Thompson S, Mohamed E, Nguyen D, O’Neill C, Walsh C, McLoughlin DM. Serial Ketamine Infusions as Adjunctive Therapy to Inpatient Care for Depression: The KARMA-Dep 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2025 Oct 22:e253019. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.3019. Epub ahead of print. PMID: 41123905; PMCID: PMC12547681.