Bản chất viêm trong xơ vữa động mạch: Ngoài cholesterol
Quản lý bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (ASCVD) đã tập trung vào giả thuyết cholesterol, nhấn mạnh việc giảm cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C). Tuy nhiên, ngay cả khi mức LDL-C được giảm mạnh, vẫn còn một rủi ro đáng kể. Bằng chứng hiện tại ngày càng chỉ ra rằng viêm hệ thống là một yếu tố trung tâm gây ra rủi ro còn lại này. Cụ thể, con đường tín hiệu từ interleukin-1 (IL-1) đến interleukin-6 (IL-6) đến protein phản ứng C (CRP) đã nổi lên như một yếu tố quan trọng trong sự tiến triển và vỡ mảng xơ vữa. Mặc dù các thử nghiệm trước đây như CANTOS (nhắm mục tiêu IL-1β) đã cung cấp bằng chứng khái niệm cho liệu pháp chống viêm, cộng đồng y tế hiện đang tập trung vào IL-6, một mục tiêu xa hơn và có thể cụ thể hơn trong chuỗi phản ứng viêm.
Thử nghiệm ZEUS: Kiểm tra giả thuyết về việc ức chế IL-6
Thử nghiệm Kết quả Tim mạch Ziltivekimab (ZEUS) là một nỗ lực mang tính bước ngoặt nhằm xác định xem việc ức chế IL-6 có mục tiêu có thể giảm các sự kiện tim mạch bất lợi chính (MACE) ở các đối tượng có nguy cơ cao hay không. Ziltivekimab là một kháng thể đơn dòng phân tử lớn được thiết kế đặc biệt để trung hòa IL-6. Khác với các tác nhân chống viêm rộng rãi hơn, ziltivekimab nhắm vào một nút trung tâm trong chuỗi phản ứng viêm, có thể cung cấp tác dụng điều trị mạnh mẽ và cụ thể hơn cho sức khỏe mạch máu và thận.
Đối tượng nghiên cứu và đặc điểm cơ bản
Thử nghiệm ZEUS (NCT05021835) là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, đa quốc gia đã tuyển chọn 6.376 người tham gia. Nghiên cứu này đặc biệt nhắm vào một nhóm nằm ở giao điểm giữa nguy cơ tim mạch và thận: bệnh nhân có ASCVD xác định, bệnh thận mạn tính giai đoạn 3 hoặc 4 (CKD), và viêm hệ thống kéo dài, được định nghĩa là mức protein phản ứng C nhạy cảm cao (hsCRP) 2 mg/L hoặc cao hơn.
Tại thời điểm ngẫu nhiên hóa, hồ sơ cơ bản của nhóm nghiên cứu đã nhấn mạnh mức độ nghiêm trọng của gánh nặng lâm sàng của họ. Độ tuổi trung bình là 69,5 tuổi, và dân số được đặc trưng bởi tỷ lệ mắc bệnh đồng mắc cao: 92,0% mắc tăng huyết áp, 65,7% mắc đái tháo đường, và 41,3% mắc suy tim. Mức lọc cầu thận ước tính trung bình (eGFR) là 44,5 mL/phút/1,73 m2, phản ánh sự suy giảm thận đáng kể. Dù mức LDL-C được kiểm soát tương đối tốt (trung bình 77,7 mg/dL), các chỉ số sinh học cho viêm đều cao đáng kể, với hsCRP trung vị 4,5 mg/L và IL-6 trung vị 4,9 pg/mL.
Thiết kế thử nghiệm và kết điểm
Người tham gia được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1 để nhận 15 mg ziltivekimab tiêm dưới da hàng tháng hoặc giả dược phù hợp. Kết điểm chính là MACE tiêu chuẩn 3 điểm, bao gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, và đột quỵ không gây tử vong.
Các kết điểm phụ toàn diện, bao gồm MACE mở rộng, bao gồm nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định yêu cầu tái thông mạch cấp, cũng như các kết điểm liên quan đến suy tim. Đặc biệt, do dân số CKD, thử nghiệm còn đánh giá một kết điểm tổng hợp về thận, đánh giá sự giảm eGFR >40%, tiến triển sang bệnh thận giai đoạn cuối, hoặc tử vong do bệnh thận. Điều này khiến ZEUS trở thành một trong những thử nghiệm lớn đầu tiên kiểm tra xem liệu liệu pháp chống viêm có thể bảo vệ cả tim và thận cùng lúc hay không.
IL-6 như một yếu tố điều chỉnh rủi ro Lipoprotein(a) và phospholipid bị oxi hóa
Trong khi thử nghiệm ZEUS tập trung vào tiềm năng điều trị của việc ức chế IL-6, các phân tích thứ cấp gần đây từ thử nghiệm LoDoCo2 cung cấp hiểu biết sâu hơn về cách IL-6 tương tác với các yếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống và mới nổi, cụ thể là Lipoprotein(a) [Lp(a)] và phospholipid bị oxi hóa (OxPL).
Sự tương tác giữa viêm và lipid
Nghiên cứu được công bố bởi Mohammadnia et al. đã khám phá xem viêm nhẹ có thay đổi rủi ro liên quan đến Lp(a) cao và OxPL cao hay không. Trong một nhóm dự phòng thứ cấp gồm bệnh nhân mắc hội chứng vành mạn tính, các nhà nghiên cứu đã tìm thấy một sự tương tác đáng chú ý. Rủi ro tim mạch thường liên quan đến Lp(a) cao, OxPL-apo(a), và OxPL-apoB chỉ có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân cũng có mức IL-6 cao (được định nghĩa là ≥ 3,2 ng/L).
Trong số bệnh nhân có mức IL-6 dưới mức trung vị, Lp(a) không có tương quan đáng kể với rủi ro tăng. Thú vị thay, hsCRP không có cùng hiệu ứng điều chỉnh như IL-6 trong phân tích cụ thể này. Điều này cho thấy IL-6 có thể hoạt động như một công tắc hoặc bộ khuếch đại sinh học kích hoạt khả năng gây xơ vữa và gây cục máu đông của các hạt Lp(a). Phát hiện này có ý nghĩa sâu sắc đối với việc phân loại rủi ro, cho thấy rằng độc lực của Lp(a) phụ thuộc rất nhiều vào môi trường viêm.
Nghĩa lâm sàng: Hướng tới liệu pháp miễn dịch chính xác
Các phát hiện này cùng nhau báo hiệu một sự chuyển hướng hướng tới cách tiếp cận cá nhân hóa hơn trong việc phòng ngừa tim mạch, chuyển từ chiến lược “một kích thước phù hợp tất cả” sang một chiến lược nhắm mục tiêu các con đường sinh học cụ thể.
Tinh chỉnh lựa chọn bệnh nhân và phân loại rủi ro
Nếu thử nghiệm ZEUS có kết quả tích cực, ziltivekimab có thể trở thành một trụ cột của liệu pháp cho bệnh nhân có nguy cơ viêm còn lại, đặc biệt là những bệnh nhân mắc CKD thường có ít lựa chọn điều trị. Hơn nữa, sự hiểu biết rằng IL-6 điều chỉnh rủi ro Lp(a) cho phép các bác sĩ sử dụng mức IL-6 để xác định bệnh nhân nào có Lp(a) cao có nguy cơ ngay lập tức cao nhất. Điều này có thể giúp ưu tiên bệnh nhân cho cả liệu pháp chống viêm và các tác nhân giảm Lp(a) mới nổi.
Nhận thức cơ bản và tính hợp lý sinh học
Lý do sinh học cho việc ức chế IL-6 là vững chắc. IL-6 kích thích sản xuất các phản ứng cấp tính trong gan, thúc đẩy sự di chuyển của bạch cầu đến thành động mạch, và đóng góp vào sự không ổn định của mảng xơ vữa. Ở bệnh nhân mắc CKD, IL-6 thường tăng cao do giảm thanh thải thận và tăng sản xuất hệ thống, góp phần vào sự tiến triển xơ vữa nhanh chóng thường gặp ở dân số này. Bằng cách nhắm mục tiêu IL-6, ziltivekimab giải quyết một con đường có liên quan về mặt bệnh lý học cho cả sự suy giảm tim mạch và thận.
Bình luận của chuyên gia
Cộng đồng y tế coi thử nghiệm ZEUS là một bước quan trọng trong việc xác minh giả thuyết viêm. Mặc dù colchicine đã được chấp thuận để giảm rủi ro tim mạch, cơ chế của nó là rộng rãi và hồ sơ tác dụng phụ, đặc biệt là tiêu hóa, có thể hạn chế đối với một số người. Ziltivekimab cung cấp một cách tiếp cận có mục tiêu hơn. Các chuyên gia nhấn mạnh rằng việc bao gồm các kết điểm thận trong ZEUS là một điểm mạnh lớn, vì bệnh tim và thận có mối liên hệ sâu sắc. Tuy nhiên, vẫn còn một số thận trọng về rủi ro nhiễm trùng với bất kỳ liệu pháp ức chế miễn dịch mạnh mẽ hoặc chống viêm nào, một yếu tố mà thử nghiệm ZEUS đang theo dõi chặt chẽ.
Kết luận
Kết quả của thử nghiệm ZEUS có khả năng định nghĩa lại tiêu chuẩn chăm sóc cho dự phòng thứ cấp trong ASCVD và CKD. Bằng cách chứng minh xem việc ức chế IL-6 có thể giảm các sự kiện tim mạch và làm chậm sự tiến triển của bệnh thận hay không, thử nghiệm sẽ cung cấp một khung mới để điều trị cho bệnh nhân có nguy cơ cao. Khi kết hợp với hiểu biết rằng IL-6 điều chỉnh rủi ro của các yếu tố khác như Lp(a), kỷ nguyên của liệu pháp miễn dịch tim mạch đang đến nhanh chóng, hứa hẹn một tương lai nơi điều trị liên quan nhiều đến hệ thống miễn dịch như liên quan đến lipid.
Quỹ tài trợ và đăng ký
Thử nghiệm ZEUS đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT05021835). Quỹ tài trợ và hỗ trợ cho thử nghiệm và các phân tích liên quan được cung cấp bởi Novo Nordisk và các khoản tài trợ tổ chức cho các nhà nghiên cứu chính.
Tài liệu tham khảo
1. Ridker PM, Baeres FMM, Hveplund A, et al. Rationale, Design, and Baseline Clinical Characteristics of the Ziltivekimab Cardiovascular Outcomes Trial: Interleukin-6 Inhibition and Atherosclerotic Event Rate Reduction. JAMA Cardiol. 2026;11(1):89-97. doi:10.1001/jamacardio.2025.4491.
2. Mohammadnia N, van Broekhoven A, Bax WA, et al. Interleukin-6 modifies Lipoprotein(a) and oxidized phospholipids associated cardiovascular disease risk in a secondary prevention cohort. Atherosclerosis. 2025;405:119211. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2025.119211.