Giới thiệu
Trong nhiều thập kỷ qua, tiêm tinh trùng vào tế bào chất (ICSI) đã trở thành tiêu chuẩn vàng để điều trị vô sinh nặng do yếu tố nam giới. Kể từ khi được giới thiệu lâm sàng vào đầu những năm 1990, ICSI đã cách mạng hóa việc quản lý tình trạng tinh trùng ít (oligospermia) và không có tinh trùng (azoospermia). Tuy nhiên, những năm gần đây đã chứng kiến xu hướng đáng kể hướng đến việc sử dụng ICSI thường xuyên cho tất cả bệnh nhân, bất kể các thông số tinh trùng—một thực hành thường được thúc đẩy bởi mong muốn tối thiểu hóa rủi ro không thụ tinh hoàn toàn. Dù được áp dụng rộng rãi, bằng chứng hỗ trợ sự vượt trội của ICSI so với IVF truyền thống (c-IVF) trong trường hợp không có yếu tố nam giới nặng vẫn còn ít. Phân tích phụ của thử nghiệm INVICSI hiện cung cấp những hiểu biết quan trọng về cách hai phương pháp thụ tinh này ảnh hưởng đến sự phát triển sớm của phôi, hình thái động học và chất lượng phôi tổng thể.
Những điểm nổi bật
Các điểm chính lâm sàng từ phân tích phụ INVICSI bao gồm:
- ICSI tạo ra số lượng phôi nang chất lượng cao vào ngày thứ 5 thấp hơn đáng kể so với IVF truyền thống ở bệnh nhân không bị vô sinh nặng do yếu tố nam giới.
- Không có sự khác biệt đáng kể về thời gian phát triển phôi (hình thái động học) hoặc mô hình phân chia giữa ICSI và c-IVF khi tính đến sự chậm trễ thụ tinh dự kiến trong c-IVF.
- Các kết quả cho thấy việc áp dụng ICSI thường xuyên không mang lại lợi thế phát triển cho phôi và có thể thực sự làm giảm số lượng phôi chất lượng cao có sẵn để chuyển hoặc vitrification.
Nền tảng và bối cảnh lâm sàng
Lý do lâm sàng để chọn ICSI thay vì c-IVF trong trường hợp không có yếu tố nam giới thường tập trung vào việc ngăn ngừa hậu quả lâm sàng thảm khốc là không thụ tinh. Tuy nhiên, các thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát đã ngày càng cho thấy rằng đối với các cặp vợ chồng có thông số tinh trùng bình thường hoặc bị suy giảm nhẹ, ICSI không cải thiện tỷ lệ sinh sống. Mặc dù các kết quả lâm sàng (thai kỳ và sinh sống) đã được ghi nhận rõ ràng, nhưng tác động của phương pháp thụ tinh đối với hành trình sinh học của phôi—từ thời điểm tinh trùng xâm nhập đến giai đoạn phôi nang—vẫn chưa rõ ràng.
Sự xuất hiện của theo dõi thời gian thực (Time-Lapse Monitoring, TLM) đã cho phép các chuyên gia phôi học quan sát sự phát triển phôi một cách chi tiết chưa từng có, ghi lại các sự kiện hình thái động học riêng biệt mà trước đây bị bỏ sót trong các quan sát tĩnh. Hiểu rõ liệu việc bỏ qua tự nhiên thụ tinh trong ICSI có thay đổi các mốc phát triển này hay không là thiết yếu để tối ưu hóa các quy trình phòng thí nghiệm và kết quả của bệnh nhân.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Thử nghiệm INVICSI là một thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát đa trung tâm, mở nhãn, được thiết kế để so sánh ICSI và c-IVF ở bệnh nhân không bị vô sinh nặng do yếu tố nam giới. Những người tham gia đủ điều kiện là phụ nữ có bạn đời nam giới có kết quả phân tích tinh dịch cho thấy ít nhất 2 triệu tinh trùng di động tiến triển, cũng như các cặp vợ chồng sử dụng tinh trùng hiến tặng.
Phân tích phụ này bao gồm 824 bệnh nhân được tuyển dụng từ tháng 11 năm 2019 đến tháng 12 năm 2022. Điểm tập trung chính là chất lượng phôi và số phận (sử dụng để chuyển hoặc vitrification) và các tham số hình thái động học. Một nhóm phụ gồm 482 người tham gia (247 trong nhóm ICSI và 235 trong nhóm c-IVF) cung cấp dữ liệu theo dõi thời gian từ ba trung tâm thử nghiệm cụ thể. Các phôi được đánh giá dựa trên tiêu chí chất lượng phôi nang của Gardner và theo dõi các mô hình phân chia cụ thể, bao gồm đa nhân tại giai đoạn hai hoặc bốn tế bào, phân chia trực tiếp và phân chia ngược.
Các kết quả chính: Chất lượng phôi và sử dụng
Kết quả phân tích tiết lộ nhiều sự khác biệt đáng kể trong sự phát triển phôi giữa hai nhóm. Mặc dù số lượng trứng thu được là tương đương, nhưng ‘số phận’ của những trứng đó đã khác biệt rõ rệt theo phương pháp thụ tinh.
Tỷ lệ phôi nang thấp hơn trong nhóm ICSI
So với c-IVF, ICSI liên quan đến ít phôi phân chia hơn vào ngày thứ 2 và tổng số phôi nang thấp hơn. Quan trọng hơn, nhóm ICSI tạo ra ít phôi nang chất lượng cao vào ngày thứ 5 dựa trên tiêu chí của Gardner (P < 0.05). Điều này dẫn đến số lượng phôi nang được sử dụng cho chuyển tươi hoặc vitrification thấp hơn. Thú vị的是，尽管第5天的质量较低，但在第6天高质量囊胚的数量没有显著差异，这表明可能有追赶效应，或者ICSI的不利影响在标准的第5天里程碑上最为明显。
受精异常
ICSI确实导致了较少的异常受精胚胎（特别是1PN和>2PN胚胎）相比c-IVF。这是预期的，因为ICSI绕过了可能导致多精子受精或培养皿中合子失败的自然机制。然而，这种减少的异常受精并没有转化为可用胚胎数量的增加；事实上，情况恰恰相反。
主要发现：形态动力学和分裂模式
这项研究最重要的方面之一是时间延时数据的分析。由于ICSI涉及立即将精子引入卵细胞，而c-IVF允许有一段时间自然受精发生，研究人员调整了c-IVF的时间以考虑这种延迟。
发育同步
一旦调整了受精时间，两组之间胚胎发育的时间就没有显著差异。胚胎达到2细胞、4细胞、8细胞和囊胚阶段的速度大致相同。此外，发育“错误”的发生率——如多核化、直接分裂（一个细胞分成三个而不是两个）或逆向分裂——在两组之间没有显著差异。这表明，虽然ICSI可能会影响胚胎池的整体质量和活力，但它不会根本改变早期细胞分裂的速度或结构模式。
专家评论
这些发现增加了越来越多的证据，挑战了“ICSIforall”方法。从生物学角度来看，ICSI组中高质量囊胚的产量较低可能是由几个因素引起的。首先，c-IVF允许一定程度的自然选择，只有最“适应”的精子能够成功穿透透明带和卵母细胞膜。其次，ICSI针头的机械创伤以及向卵质内注射少量介质可能会引起微妙的压力，表现为第5天囊胚质量较低。
值得注意的是，该研究也有其局限性。研究人员使用传统的精子参数（计数和活动力）来定义研究人群。他们没有评估精子DNA片段化（SDF）或其他高级标志物。一些临床医生认为，即使活动力正常，ICSI也可能对高SDF患者有益，尽管这一点在领域内仍有争议。此外，尽管研究显示第5天高质量囊胚较少，但首次胚胎移植的囊胚质量在两组之间没有差异，这可能解释了为什么大规模试验中的活产率通常相似。
结论
INVICSI次级分析提供了令人信服的证据，证明在没有严重男性因素不孕的患者中，ICSI并不比传统IVF具有发育优势。实际上，ICSI似乎会导致第5天高质量囊胚的产量较低。鉴于c-IVF劳动强度较低、成本效益更高且尊重受精的自然选择过程，这些发现支持推荐c-IVF作为非男性因素病例的首选受精方法。临床医生应谨慎使用常规ICSI，因为它可能会减少患者治疗周期中可用的高质量胚胎总数。
资助与注册
INVICSI研究得到了Gedeon Richter的无限制资助，并由丹麦首都地区（A6606）、Læge Sofus Carl Emil Friis及其妻子Olga Doris Friis的遗产基金以及Amager/Hvidovre医院资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04164108）。
参考文献
Berntsen S, Zedeler A, Grøndahl ML, et al. Early embryo developmental kinetics following IVF versus ICSI in patients without severe male factor infertility: a secondary analysis of a multicentre, randomized controlled trial (INVICSI). Hum Reprod. 2025;40(10):1877-1885. doi:10.1093/humrep/deae157.