Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Viêm gan mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASH), trước đây được công nhận trong phổ của viêm gan mỡ không do rượu (NASH), là một tình trạng gan ngày càng phổ biến, đặc trưng bởi viêm gan, tích tụ mỡ và xơ hóa tiến triển, thường liên quan đến các bệnh chuyển hóa như đái tháo đường tuýp 2 và béo phì. Sự tiến triển của xơ hóa trong MASH làm tăng nguy cơ xơ gan, suy gan và ung thư tế bào gan, đại diện cho một thách thức lâm sàng đáng kể với số lượng hạn chế các liệu pháp dược phẩm được phê duyệt cho đến nay. Các cơ chế quan trọng trong bệnh sinh MASH bao gồm rối loạn đường huyết, viêm mạn tính cấp độ thấp và bất thường chuyển hóa lipid.
Các thụ thể axit béo tự do (FFARs), cụ thể là FFAR1 và FFAR4, là các thụ thể liên kết protein G được biểu hiện trên nhiều loại tế bào bao gồm tế bào gan, tế bào miễn dịch và tế bào beta tụy. Chúng điều hòa sự ổn định đường huyết, độ nhạy insulin và đáp ứng viêm, gợi ý vai trò kép hấp dẫn của chúng như mục tiêu điều trị trong MASH. Icosabutate, một agonist kép FFAR1/FFAR4 đường uống, được phát triển để tận dụng các cơ chế này nhằm cải thiện mô gan và các thông số chuyển hóa toàn thân.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm ICONA là một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, đa trung tâm, giai đoạn IIb kéo dài 52 tuần, được thiết kế để đánh giá độ an toàn và hiệu quả của icosabutate đường uống ở bệnh nhân trưởng thành có MASH được xác nhận bằng mô học và giai đoạn xơ hóa F1 đến F3 (xơ hóa nhẹ đến nặng nhưng không có xơ gan). Tổng cộng 187 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1 để sử dụng 300 mg icosabutate, 600 mg icosabutate hoặc giả dược một lần mỗi ngày. Điểm kết thúc chính là tỷ lệ bệnh nhân ở nhóm 600 mg đạt giải quyết mô học của MASH mà không làm trầm trọng thêm xơ hóa sau một năm.
Điểm kết thúc phụ bao gồm cải thiện ≥1 giai đoạn xơ hóa được đánh giá bằng sinh thiết gan sử dụng mô bệnh học truyền thống và mô bệnh học số hóa hỗ trợ bởi AI, thay đổi các dấu sinh học lưu thông của tổn thương gan và viêm, các thông số kiểm soát đường huyết và các chỉ số an toàn/tolerability.
Kết quả chính
Trong số 187 bệnh nhân được phân tích (giả dược n=62; 300 mg n=58; 600 mg n=67), việc điều trị bằng 600 mg icosabutate cho thấy lợi thế số học không đáng kể so với giả dược trong việc giải quyết MASH mà không làm trầm trọng thêm xơ hóa (23,9% so với 14,5%; tỷ lệ odds 2,01; khoảng tin cậy 95% 0,8 đến 5,08; p=0,13). Mặc dù không đạt được điểm kết thúc chính đã xác định trước, những kết quả này gợi ý xu hướng có lợi.
Quan trọng hơn, cả nhóm 300 mg và 600 mg icosabutate đều cho thấy tỷ lệ cải thiện ≥1 giai đoạn xơ hóa cao hơn so với nhóm giả dược: 29,3% cho 300 mg (tỷ lệ odds 2,89; khoảng tin cậy 95% 1,09 đến 7,70) và 23,9% cho 600 mg (tỷ lệ odds 2,4; khoảng tin cậy 95% 0,90 đến 6,37) so với 11,3% ở nhóm giả dược. Lợi ích về xơ hóa này được xác nhận bằng mô bệnh học số hóa hỗ trợ bởi AI, cung cấp một biện pháp nhạy cảm và định lượng về sự thay đổi xơ hóa.
Ngoài ra, bệnh nhân được điều trị bằng icosabutate đã cho thấy giảm đáng kể các dấu sinh học huyết thanh chỉ ra tổn thương gan và viêm. Cải thiện cũng được quan sát trong các thông số chuyển hóa liên quan đến kiểm soát đường huyết, phù hợp với vai trò cơ chế của FFAR1/FFAR4.
Phân tích an toàn cho thấy icosabutate nói chung là dễ dung nạp, với các tác dụng phụ xuất hiện nhẹ đến trung bình. Đặc biệt, không có tổn thương gan do thuốc được quan sát, khẳng định một hồ sơ an toàn thuận lợi trong một dân số dễ bị tổn thương do các sự cố liên quan đến gan.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm ICONA cung cấp bằng chứng giai đoạn đầu hứa hẹn hỗ trợ việc nhắm mục tiêu FFAR1 và FFAR4 trong MASH. Mặc dù không đạt được điểm kết thúc mô học chính với ý nghĩa thống kê, những cải thiện xơ hóa mạnh mẽ, được nhìn thấy qua cả đánh giá mô học truyền thống và mới dựa trên AI, làm nổi bật tiềm năng của icosabutate. Vì giai đoạn xơ hóa là yếu tố dự báo mạnh nhất của các kết quả lâm sàng bất lợi trong MASH, các tác dụng chống xơ hóa có ý nghĩa lâm sàng đặc biệt.
Sự không đồng nhất giữa cải thiện xơ hóa và thiếu ý nghĩa thống kê trong việc giải quyết MASH có thể xuất phát từ sức mạnh của nghiên cứu, sự đa dạng của bệnh, hoặc những tinh vi của các điểm kết thúc mô học, vốn có những hạn chế đã biết. Mô bệnh học số hóa hỗ trợ bởi AI thêm một ống kính sáng tạo và nhạy cảm hơn để phát hiện những thay đổi xơ hóa tinh vi không thể phát hiện bằng cách đánh giá truyền thống.
Thách thức đang diễn ra bao gồm việc tinh chỉnh lựa chọn bệnh nhân, vì phân tích nhóm nhỏ cho thấy bệnh nhân có xơ hóa tiến triển hơn (F2-F3) và đái tháo đường tuýp 2 đồng thời có thể đạt được lợi ích lớn hơn. Kết hợp các tác dụng chuyển hóa và chống viêm giải quyết bệnh sinh đa chiều của MASH, hỗ trợ lý do sử dụng icosabutate.
Cần có các nghiên cứu trong tương lai với các nhóm lớn hơn, được làm giàu và theo dõi lâu hơn để thiết lập lợi ích lâm sàng chắc chắn và tác động đến các kết quả liên quan đến gan. Dữ liệu ICONA bổ sung bằng chứng đang nổi lên cho thấy rằng kích thích FFAR là một lớp dược lý khả thi trong các bệnh gan mỡ.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn IIb ICONA của icosabutate đã chứng minh một hồ sơ an toàn thuận lợi và bằng chứng hứa hẹn về cải thiện xơ hóa ở bệnh nhân có MASH xơ hóa. Mặc dù điểm kết thúc chính về giải quyết MASH mà không làm trầm trọng thêm xơ hóa không được đáp ứng, dữ liệu mô học, dấu sinh học và chuyển hóa tổng thể xứng đáng với việc phát triển lâm sàng tiếp theo của icosabutate. Điều này bao gồm việc sử dụng có mục tiêu tiềm năng ở bệnh nhân có xơ hóa tiến triển hơn và bệnh chuyển hóa đồng thời. Icosabutate có thể đại diện cho một chiến lược điều trị sáng tạo giải quyết các trục bệnh sinh chính trong MASH, một nhu cầu chưa được đáp ứng cấp bách trong gan học.
Tham khảo
Harrison SA, Alkhouri N, Ortiz-Lasanta G, Rudraraju M, Tai D, Wack K, Shah A, Besuyen R, Steineger HH, Fraser DA, Sanyal AJ; ICONA Study Investigators. A phase IIb randomised-controlled trial of the FFAR1/FFAR4 agonist icosabutate in MASH. J Hepatol. 2025 Aug;83(2):293-303. doi: 10.1016/j.jhep.2025.01.032. Epub 2025 Feb 10. PMID: 39938653.