Điểm nổi bật
– BACH1, một yếu tố phiên mã, tăng biểu hiện trong tăng áp động mạch phổi (Pulmonary Hypertension, PH) dưới điều kiện thiếu oxy do giảm hydroxyl hóa prolyl và giảm thoái hóa qua hệ thống proteasome.
– Sự tích lũy BACH1 làm tăng phiên mã của TGFBR2, hoạt hóa tín hiệu SMAD và thúc đẩy lắng đọng chất nền ngoại bào trong tế bào cơ trơn động mạch phổi.
– Biến đổi di truyền BACH1 trong tế bào cơ trơn điều hòa mức độ nặng của PH do thiếu oxy trên mô hình động vật.
– Ức chế dược lý kinase của TGFBR2 làm giảm tái cấu trúc mạch máu phổi do BACH1 thúc đẩy, gợi ý một hướng tiếp cận điều trị tiềm năng.
Bối cảnh nghiên cứu
Tăng áp động mạch phổi (Pulmonary Hypertension, PH) là một rối loạn tim mạch tiến triển, đặc trưng bởi tăng áp lực động mạch phổi và tái cấu trúc mạch máu, dẫn đến suy tim phải và tử vong nếu không được điều trị. Mặc dù đã có những tiến bộ trong việc hiểu các nguyên nhân khác nhau của PH, các cơ chế phân tử nền tảng cho sự tăng sinh của tế bào cơ trơn và sự tích tụ chất nền ngoại bào vẫn chưa được xác định đầy đủ. Thiếu oxy mạn tính, như gặp trong bệnh phổi và khi phơi nhiễm ở độ cao lớn, là một kích thích đã được xác lập rõ ràng đối với sự phát triển của PH, chủ yếu thông qua thúc đẩy tái cấu trúc mạch máu. Việc xác định các yếu tố điều hòa phân tử đáp ứng với thiếu oxy là rất quan trọng để phát triển các liệu pháp nhắm đích.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu toàn diện này sử dụng nhiều phương pháp, bao gồm xét nghiệm đồng miễn dịch kết tủa để đánh giá các biến đổi sau dịch mã của protein BACH1, nuôi cấy tế bào cơ trơn động mạch phổi người và chuột/cống (pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs), mô hình in vivo trên động vật gặm nhấm mắc PH do thiếu oxy, và mẫu mô phổi người từ bệnh nhân tăng áp động mạch phổi vô căn (idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH). Giải trình tự RNA đơn nhân được áp dụng để làm rõ các thay đổi biểu hiện gen đặc hiệu theo từng loại tế bào. Các chiến lược di truyền bao gồm mô hình chuột knockout BACH1 có điều kiện đặc hiệu ở tế bào cơ trơn và mô hình quá biểu hiện. Can thiệp dược lý gồm các chất ức chế kinase TGFBR2 để khảo sát tín hiệu phía sau. Các tiêu chí đánh giá bao gồm mô bệnh học tái cấu trúc mạch máu, huyết động học phổi, biểu hiện và độ bền của protein BACH1, cùng biểu hiện gen chất nền ngoại bào.
Kết quả chính
Điều hòa BACH1 bởi thiếu oxy: Trong điều kiện đủ oxy, BACH1 trải qua hydroxyl hóa prolyl do prolyl hydroxylase 2 (PHD2) xúc tác. Biến đổi sau dịch mã này cho phép phức hợp ligase ubiquitin E3 von Hippel-Lindau (VHL) nhận diện, từ đó đưa BACH1 đến quá trình thoái hóa qua proteasome. Phơi nhiễm thiếu oxy làm suy giảm hoạt tính PHD2, dẫn đến giảm hydroxyl hóa prolyl, tăng độ bền protein BACH1 và tăng mức BACH1 trong PASMCs cũng như trong mô phổi từ cả mô hình động vật và bệnh nhân IPAH.
BACH1 thúc đẩy tín hiệu TGFBR2/SMAD: BACH1 tăng cao gắn trực tiếp vào vùng promoter của gen thụ thể yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β loại II (transforming growth factor β receptor type II, TGFBR2) trong PASMCs, thúc đẩy phiên mã của gen này. TGFBR2 tăng biểu hiện làm tăng phosphoryl hóa và hoạt hóa các protein tín hiệu họ SMAD, qua đó trung gian cho phiên mã các gen chất nền ngoại bào và thúc đẩy tái cấu trúc mạch máu. Sự giảm biểu hiện hoặc giảm hoạt tính kinase của TGFBR2 làm giảm rõ rệt sự lắng đọng chất nền ngoại bào do BACH1 gây ra.
Điều biến di truyền BACH1 ảnh hưởng đến tiến triển PH: Chuột knockout BACH1 đặc hiệu ở tế bào cơ trơn cho thấy được bảo vệ đáng kể khỏi tái cấu trúc mạch máu phổi do thiếu oxy và sự phát triển PH, với áp lực tâm thu thất phải giảm và mức độ cơ hóa của động mạch phổi giảm. Ngược lại, quá biểu hiện BACH1 làm nặng thêm các thay đổi bệnh lý này, khẳng định vai trò trung tâm của BACH1 trong sinh bệnh học PH.
Nhắm trúng đích trục BACH1-TGFBR2 cho mục tiêu điều trị: Ức chế dược lý hoạt tính kinase của TGFBR2 làm giảm hiệu quả tái cấu trúc mạch máu do BACH1 trung gian và làm chậm tiến triển PH trên mô hình in vivo, cho thấy việc nhắm vào trục tín hiệu này có thể là một chiến lược điều trị khả thi để làm giảm PH do thiếu oxy.
Nhận định của chuyên gia
Nghiên cứu làm sáng tỏ một chuỗi cơ chế mới, trong đó sự ổn định của BACH1 do thiếu oxy thúc đẩy tái cấu trúc mạch máu phổi thông qua tăng hoạt hóa trục TGFBR2/SMAD trong tế bào cơ trơn. Điều này liên kết các con đường cảm nhận oxy với các tín hiệu thúc đẩy xơ hóa và tăng sinh vốn là trung tâm của sinh bệnh học PH. Việc sử dụng đồng thời mẫu bệnh phẩm người và các mô hình động vật có tính chuyển dịch lâm sàng làm tăng giá trị thực tiễn của các phát hiện này.
Hạn chế của nghiên cứu là trọng tâm chủ yếu vào tế bào cơ trơn, trong khi vai trò của các loại tế bào mạch máu và tế bào viêm khác vẫn cần được làm rõ thêm. Ngoài ra, cần có các nghiên cứu dài hạn về độ an toàn và hiệu quả của chất ức chế BACH1 hoặc TGFBR2 trên quần thể bệnh nhân PH trong thực hành lâm sàng.
Kết luận
Nghiên cứu này xác định BACH1 là một yếu tố phiên mã nhạy cảm với oxy, làm nặng thêm tăng áp động mạch phổi bằng cách hoạt hóa trục tín hiệu TGFBR2/SMAD trong tế bào cơ trơn động mạch phổi. Nhắm vào sự ổn định của BACH1 hoặc hoạt tính kinase của TGFBR2 ở phía hạ nguồn mở ra một hướng điều trị đầy hứa hẹn nhằm chống lại tái cấu trúc mạch máu phổi do thiếu oxy. Việc chuyển dịch sang ứng dụng lâm sàng trong tương lai sẽ cần phát triển các chất ức chế BACH1 chọn lọc và xác nhận hiệu quả trên thử nghiệm ở người.
Kinh phí và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu được hỗ trợ bởi nhiều khoản tài trợ, bao gồm từ các quỹ nghiên cứu tim mạch quốc gia. Bài viết gốc không cung cấp thông tin cụ thể về đăng ký thử nghiệm lâm sàng hoặc dữ liệu tài trợ chi tiết.
Tài liệu tham khảo
Hou Y, Li Q, Wei TW, et al. Hypoxia Upregulation of BACH1 Aggravates Pulmonary Hypertension Through TGFBR2/SMAD Pathways. Circulation. 2026;154(2):117-135. PMID: 42186808.
Có thể cung cấp thêm tài liệu tham khảo theo yêu cầu để hỗ trợ cho chức năng sinh học của BACH1, tín hiệu TGFBR2/SMAD trong tái cấu trúc mạch máu, và sinh lý bệnh PH do thiếu oxy.