Nhấn mạnh
– Trong một phân tích phụ của các thử nghiệm ngẫu nhiên Women’s Health Initiative (n = 27,347), estrogen liên hợp ngựa đường uống (CEE) có hoặc không có medroxyprogesterone acetate (MPA) đã giảm các triệu chứng mạch máu vận động (VMS) ở phụ nữ mãn kinh trẻ tuổi.
– Trong số phụ nữ có VMS từ 50-59 tuổi, CEE đơn thuần và CEE+MPA không có ảnh hưởng rõ ràng đến nguy cơ bệnh tim mạch động mạch xơ vữa (ASCVD).
– Bắt đầu liệu pháp hormon (HT) ở phụ nữ ≥70 tuổi có VMS liên quan đến tăng sự kiện ASCVD; cần thận trọng khi bắt đầu sau 60 tuổi và nên tránh sử dụng HT để điều trị triệu chứng ở phụ nữ 70 tuổi trở lên.
Nền tảng
Các triệu chứng mạch máu vận động (VMS), bao gồm các cơn bốc hỏa và đổ mồ hôi ban đêm, ảnh hưởng đến một tỷ lệ đáng kể phụ nữ trong quá trình chuyển đổi mãn kinh và có thể làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống. Liệu pháp hormon mãn kinh (HT) vẫn là phương pháp điều trị hiệu quả nhất cho các triệu chứng VMS vừa phải đến nặng. Tuy nhiên, quyết định về HT yêu cầu cân nhắc lợi ích triệu chứng đối với rủi ro tiềm ẩn dài hạn—nhất là bệnh tim mạch và huyết khối tĩnh mạch. Kết quả từ quá khứ của Women’s Health Initiative (WHI) đã thay đổi thực hành bằng cách báo cáo các tín hiệu bất lợi về tim mạch với liệu pháp kết hợp estrogen-progestin ở nhóm tuổi lớn hơn, đặt ra câu hỏi kéo dài về việc liệu tuổi tác và thời gian kể từ khi mãn kinh có thay đổi tác động tim mạch của HT hay không. Phân tích phụ này của các thử nghiệm ngẫu nhiên WHI cụ thể kiểm tra các kết quả ASCVD ở phụ nữ có VMS trong các nhóm tuổi khác nhau để đồng bộ hóa tốt hơn các khuyến nghị điều trị triệu chứng với dữ liệu an toàn tim mạch.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Đây là một phân tích phụ của hai thử nghiệm ngẫu nhiên, có nhóm so sánh giả dược của WHI được tiến hành tại 40 trung tâm ở Hoa Kỳ từ tháng 11 năm 1993 đến tháng 9 năm 2012, với việc phân tích dữ liệu hoàn thành từ tháng 12 năm 2024 đến tháng 5 năm 2025. Đối tượng nghiên cứu là phụ nữ mãn kinh từ 50-79 tuổi. Hai thử nghiệm song song được phân tích riêng biệt dựa trên tình trạng tử cung: (1) CEE đơn thuần (0.625 mg/ngày) so với giả dược ở phụ nữ đã cắt tử cung; (2) CEE (0.625 mg/ngày) cộng medroxyprogesterone acetate (MPA) (2.5 mg/ngày) so với giả dược ở phụ nữ có tử cung nguyên vẹn.
Kết quả chính: Kết quả chính của phân tích này là bệnh tim mạch động mạch xơ vữa (ASCVD), được định nghĩa là tổng hợp của các cơn nhồi máu cơ tim không tử vong, nhập viện vì đau thắt ngực, tái thông mạch vành, đột quỵ do thiếu máu cục bộ, bệnh động mạch ngoại biên, bệnh động mạch cảnh, hoặc tử vong do tim mạch. Các triệu chứng VMS cơ bản được phân loại theo tự khai là vừa phải hoặc nặng. Thời gian theo dõi trung bình là 7.2 năm cho thử nghiệm CEE đơn thuần và 5.6 năm cho thử nghiệm CEE+MPA.
Kết quả chính
Dân số và tần suất VMS: Mẫu tổng hợp bao gồm 27,347 phụ nữ (tuổi trung bình 63.4 tuổi); 10,739 (39.3%) đã cắt tử cung (thử nghiệm CEE đơn thuần) và 16,608 (60.7%) có tử cung nguyên vẹn (thử nghiệm CEE+MPA). Triệu chứng VMS vừa phải hoặc nặng ở cơ bản xảy ra phổ biến hơn ở phụ nữ trẻ tuổi: trong số phụ nữ từ 50-59 tuổi, 27.6% (thử nghiệm CEE đơn thuần) và 22.4% (thử nghiệm CEE+MPA) báo cáo VMS vừa/trong. Gần như tất cả (96.7%) phụ nữ có VMS vừa/trong nhớ các triệu chứng xuất hiện gần thời điểm bắt đầu mãn kinh.
Tác dụng giảm triệu chứng: CEE đơn thuần giảm VMS ở mọi lứa tuổi (tỷ lệ nguy cơ tương đối [RR] cho các triệu chứng vừa/trong kéo dài, 0.59; khoảng tin cậy 95%, 0.53–0.66), tương ứng với giảm tương đối khoảng 41%. Trong thử nghiệm CEE+MPA, tác dụng giảm VMS mạnh mẽ ở phụ nữ trẻ tuổi nhưng giảm dần theo tuổi: 50-59 tuổi RR 0.41 (khoảng tin cậy 95%, 0.35–0.48); 60-69 tuổi RR 0.72 (khoảng tin cậy 95%, 0.61–0.85); 70-79 tuổi RR 1.20 (khoảng tin cậy 95%, 0.91–1.59); p xu hướng < .001. Nói chung, CEE+MPA mang lại lợi ích triệu chứng mạnh mẽ cho phụ nữ gần thời điểm mãn kinh nhưng không cho phụ nữ già hơn, nơi mà VMS cơ bản ít phổ biến hơn.
Kết quả ASCVD theo nhóm tuổi (phụ nữ có VMS vừa/trong):
- Tuổi 50-59: Cả hai công thức đều không có ảnh hưởng rõ ràng đến nguy cơ ASCVD. CEE đơn thuần HR 0.85 (khoảng tin cậy 95%, 0.53–1.35); CEE+MPA HR 0.84 (khoảng tin cậy 95%, 0.44–1.57).
- Tuổi 60-69: Các ước lượng điểm khác nhau. CEE đơn thuần HR 1.31 (khoảng tin cậy 95%, 0.90–1.90) gợi ý khả năng tăng nhưng không rõ ràng về mặt thống kê; CEE+MPA HR 0.84 (khoảng tin cậy 95%, 0.51–1.39) không chỉ ra nguy cơ.
- Tuổi 70-79: Cả hai thử nghiệm đều cho thấy tăng nguy cơ ASCVD. CEE đơn thuần HR 1.95 (khoảng tin cậy 95%, 1.06–3.59) tương ứng với 217 sự kiện dư thừa mỗi 10,000 người-năm; CEE+MPA HR 3.22 (khoảng tin cậy 95%, 1.36–7.63) tương ứng với 382 sự kiện dư thừa mỗi 10,000 người-năm. P xu hướng cho CEE đơn thuần là .03 và CEE+MPA là .02.
Giải thích: Đối với phụ nữ có VMS lâm sàng đáng kể ở độ tuổi 50, liệu pháp hormon (CEE đường uống có hoặc không có MPA) cung cấp sự giảm triệu chứng có ý nghĩa mà không có dấu hiệu rõ ràng về tăng nguy cơ ASCVD trong thời gian theo dõi quan sát. Ngược lại, bắt đầu các phác đồ tương tự ở phụ nữ 70 tuổi trở lên liên quan đến tăng đáng kể sự kiện ASCVD.
An toàn và các cân nhắc thứ yếu
Rủi ro huyết khối tĩnh mạch (VTE) và đột quỵ không phải là trọng tâm chính của phân tích VMS theo nhóm tuổi này, nhưng các báo cáo WHI trước đây và các nghiên cứu khác đã cho thấy nguy cơ VTE tăng với estrogen đường uống, đặc biệt là ở phụ nữ già hơn và với một số progestin nhất định. Phân tích hiện tại nhấn mạnh rằng sự dễ bị tổn thương mạch máu phụ thuộc vào tuổi tác có thể làm tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ khi bắt đầu HT muộn. Quan trọng là, các phác đồ được nghiên cứu là cụ thể: CEE đường uống 0.625 mg hàng ngày, và medroxyprogesterone acetate 2.5 mg hàng ngày là thành phần progestin—kết quả không nên được suy rộng mà không thận trọng đến các chế phẩm estrogen khác, liều thấp hơn, đường dùng qua da, hoặc progestogen thay thế (ví dụ, progesterone vi hạt), có các hồ sơ dược lý và huyết khối khác nhau.
Bình luận chuyên gia và góc nhìn lâm sàng
Các kết quả này phù hợp với “giả thuyết thời gian” và thực hành hướng dẫn hiện đại: lợi ích-rủi ro của HT là thuận lợi nhất khi bắt đầu ở phụ nữ mãn kinh trẻ tuổi (thường là trong vòng 10 năm kể từ khi mãn kinh hoặc dưới 60 tuổi), và rủi ro tăng theo tuổi tác và thời gian kể từ khi mãn kinh. Hội Mãn Kinh Bắc Mỹ (NAMS) lâu nay đã khuyến nghị sử dụng HT cá nhân hóa cho phụ nữ có triệu chứng, ưu tiên bắt đầu ở phụ nữ trẻ tuổi có triệu chứng sau khi đánh giá rủi ro. Phân tích phụ WHI bổ sung chi tiết bằng cách đánh giá trực tiếp phụ nữ báo cáo VMS phiền phức và cung cấp ước tính tỷ lệ mắc ASCVD theo nhóm tuổi có thể hỗ trợ quyết định chia sẻ.
Thực tế lâm sàng: Đối với phụ nữ có triệu chứng từ 50-59 tuổi không có chống chỉ định (ví dụ, ung thư vú hoạt động hoặc nguy cơ cao, chảy máu âm đạo không rõ nguyên nhân, VTE hoạt động), liệu pháp hormon đường uống bằng các phác đồ được nghiên cứu có thể được trình bày là một lựa chọn hợp lý với lợi ích triệu chứng có thể và không có dấu hiệu rõ ràng về tăng nguy cơ ASCVD được quan sát ở đây. Đối với phụ nữ từ 60-69 tuổi, thận trọng và thảo luận cá nhân hóa là phù hợp—xem xét nguy cơ tim mạch cơ bản, thời gian kể từ khi mãn kinh, các đường dùng khác (estrogen qua da có thể giảm nguy cơ VTE), liều thấp hơn, và các liệu pháp không hormon khi rủi ro tăng. Đối với phụ nữ 70 tuổi trở lên, dữ liệu ở đây ủng hộ việc tránh bắt đầu HT chỉ để điều trị VMS do tăng nguy cơ ASCVD.
Khả năng sinh học
Sự khác biệt trong phản ứng mạch máu đối với estrogen phụ thuộc vào tuổi tác có thể phản ánh gánh nặng xơ vữa động mạch tích lũy, sự khác biệt trong chức năng nội mô và viêm, và tác dụng gây huyết khối của estrogen đường uống do tác động qua gan đối với các yếu tố đông máu. Trong các động mạch trẻ, ít xơ vữa, các tác dụng có lợi của estrogen trên lipid và giãn mạch có thể chiếm ưu thế; trong các mạch máu già với mảng xơ vữa đã hình thành, các tác động gây huyết khối hoặc mất ổn định có thể tăng sự kiện thiếu máu cục bộ. Loại progestin cũng sửa đổi tác dụng; MPA đã được đề cập trong các phân tích WHI trước đây so với estrogen đơn thuần có liên quan đến các kết quả mạch máu bất lợi.
Hạn chế
Các hạn chế chính của phân tích này bao gồm tính chất sau hoc (phân tích phụ), khả năng còn sót lại các yếu tố nhiễu mặc dù được phân bổ ngẫu nhiên, và sức mạnh giới hạn để phát hiện các tác động nhỏ trong một số nhóm phụ. Các phác đồ nghiên cứu bị giới hạn ở CEE và MPA đường uống ở liều lượng thông thường của WHI; kết quả có thể không áp dụng được cho estrogen estradiol qua da, liều estrogen thấp hơn, hoặc progestin khác. Đối tượng WHI được tuyển chọn vào những năm 1990 và có thể khác biệt về các yếu tố nguy cơ cơ bản và chăm sóc nền tảng so với bệnh nhân hiện đại. Cuối cùng, các nhóm tuổi được sử dụng là rộng; thời gian kể từ khi mãn kinh là một yếu tố quan trọng nhưng không phải là phân loại duy nhất trong các phân tích được báo cáo.
Nhận định lâm sàng và khuyến nghị
1) Đối với phụ nữ có triệu chứng từ 50-59 tuổi (hoặc trong khoảng 10 năm kể từ khi mãn kinh), HT (khi không có chống chỉ định) vẫn là một lựa chọn hiệu quả cho VMS vừa/trong và dường như không tăng nguy cơ ASCVD trong phân tích nhóm WHI này.
2) Ở phụ nữ từ 60-69 tuổi, cân nhắc rủi ro tim mạch cá nhân, xem xét các đường dùng không đường uống (estrogen qua da) hoặc liều thấp hơn, ưu tiên thời gian ngắn và đánh giá định kỳ, và thảo luận các lựa chọn không hormon nếu rủi ro tăng.
3) Tránh bắt đầu HT cho VMS ở phụ nữ 70 tuổi trở lên do tăng sự kiện ASCVD được quan sát trong phân tích này.
4) Luôn cá nhân hóa điều trị với quyết định chia sẻ, ghi nhận mức độ triệu chứng, thảo luận các lựa chọn thay thế (SSRIs/SNRIs, gabapentin, chiến lược hành vi-cognit), và đánh giá lợi ích-rủi ro định kỳ.
Khoảng trống nghiên cứu
Cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá estrogen estradiol qua da, liều estrogen thấp hơn, và progestin thay thế ở phụ nữ có triệu chứng được phân loại theo thời gian kể từ khi mãn kinh. Các thử nghiệm thực tế hiện đại tuyển chọn các nhóm trẻ, đa dạng với quản lý rủi ro tim mạch hiện đại sẽ giúp xác định chính xác hơn các ước tính rủi ro tuyệt đối và hướng dẫn việc lựa chọn đường dùng/liều. Các nghiên cứu về dấu ấn sinh học và hình ảnh có thể làm sáng tỏ cơ chế đứng sau các tác động phụ thuộc vào tuổi tác.
Kết luận
Phân tích phụ WHI này cung cấp bằng chứng có thể áp dụng lâm sàng: CEE đường uống (có hoặc không có MPA) hiệu quả giảm VMS phiền phức ở phụ nữ mãn kinh trẻ tuổi và không có dấu hiệu rõ ràng về tăng nguy cơ ASCVD ở phụ nữ từ 50-59 tuổi, hỗ trợ việc sử dụng phù hợp theo hướng dẫn trong nhóm này. Ngược lại, bắt đầu các phác đồ HT đường uống này ở phụ nữ 70 tuổi trở lên liên quan đến tăng ASCVD, lập luận chống lại việc sử dụng cho VMS ở nhóm tuổi đó. Bác sĩ nên cá nhân hóa điều trị dựa trên tuổi, rủi ro tim mạch, công thức và đường dùng HT, và sở thích của bệnh nhân.
Kinh phí và đăng ký thử nghiệm
Các thử nghiệm WHI được hỗ trợ bởi Viện Tim, Phổi và Máu Quốc gia. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00000611.
Tài liệu tham khảo
1. Rossouw JE, Aragaki AK, Manson JE, et al. Menopausal Hormone Therapy and Cardiovascular Diseases in Women With Vasomotor Symptoms: A Secondary Analysis of the Women’s Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA Intern Med. 2025 Nov 1;185(11):1330-1339. doi: 10.1001/jamainternmed.2025.4510. PMID: 40952729; PMCID: PMC12439186.
2. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al.; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. N Engl J Med. 2002;348(3): 223-236. doi:10.1056/NEJM200201173480301.
3. The North American Menopause Society (NAMS). The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2017;24(7):728-753. doi:10.1097/GME.0000000000000921.