Insulin nội sinh tăng cao và kháng insulin: dấu ấn chuyển hóa sớm liên quan tiến triển rối loạn chức năng tâm trương và nguy cơ tim mạch

Điểm nổi bật

• Insulin nội sinh tăng cao và kháng insulin tự thân dự báo độc lập sự tiến triển của rối loạn chức năng tâm trương (diastolic dysfunction, DD) trong vòng 4 năm, xảy ra trước khi đái tháo đường biểu hiện rõ ràng.
• Rối loạn điều hòa insulin có liên quan đến tăng tử vong toàn bộ và tử vong do tim mạch dài hạn, ngay cả sau khi hiệu chỉnh theo chỉ số khối cơ thể và các yếu tố gây nhiễu khác.
• Các rối loạn chuyển hóa có thể khởi phát tình trạng tăng độ cứng cơ tim và suy giảm giãn nở ở giai đoạn tiền lâm sàng sớm, mở ra một “cửa sổ” can thiệp tiềm năng để phòng ngừa suy tim phân suất tống máu bảo tồn (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF).
• Các phát hiện này gợi ý việc tích hợp đánh giá kháng insulin vào phân tầng nguy cơ tim mạch, đồng thời nhấn mạnh nhu cầu về các chiến lược điều trị nhắm vào bất thường chuyển hóa nhằm ngăn chặn tiến triển DD.

Bối cảnh

Suy tim phân suất tống máu bảo tồn (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) chiếm gần một nửa số trường hợp suy tim (heart failure, HF) và được đặc trưng bởi rối loạn chức năng tâm trương (diastolic dysfunction, DD), đặc biệt là tăng độ cứng cơ tim và suy giảm thư giãn thất. Đái tháo đường là một yếu tố nguy cơ đã được công nhận của HFpEF; tuy nhiên, mối liên hệ theo thời gian và vai trò cơ chế của các bất thường chuyển hóa tiền triệu chứng như tăng insulin máu và kháng insulin vẫn chưa thật sự rõ. Việc nhận diện sớm các yếu tố dự báo chuyển hóa của sự tiến triển DD trước khi tăng đường huyết biểu hiện có thể cho phép xây dựng các chiến lược phòng ngừa nhắm vào nhóm dân số nguy cơ cao này. Bài tổng quan này hệ thống hóa bằng chứng gần đây, tập trung vào Olmsted County Heart Function Study, đồng thời đặt các phát hiện vào bối cảnh sinh lý bệnh và lâm sàng rộng hơn liên quan giữa rối loạn điều hòa insulin và các kết cục tim mạch.

Nội dung chính

Diễn tiến theo thời gian của bằng chứng liên hệ kháng insulin với rối loạn chức năng tâm trương

Các nghiên cứu quan sát sớm trong thập niên 2000 cho thấy kháng insulin, ngay cả ở người không mắc đái tháo đường, có tương quan với các dấu ấn siêu âm tim của DD, từ đó đặt ra giả thuyết rằng rối loạn chuyển hóa có thể làm suy giảm thư giãn và tính giãn nở của cơ tim thông qua các cơ chế bao gồm xơ hóa cơ tim, rối loạn chức năng vi mạch và biến đổi điều hòa canxi. Tuy nhiên, các đoàn hệ tiền cứu với thời gian theo dõi dài còn hạn chế.

Một nghiên cứu đoàn hệ mang tính bước ngoặt năm 2026 tại Olmsted County do Adel và cộng sự thực hiện đã cung cấp dữ liệu tiền cứu vững chắc, cho thấy insulin nội sinh lúc đói và chỉ số đánh giá mô hình hằng định nội môi của kháng insulin (homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR) có liên quan đến tiến triển DD trong 4 năm. Trong số 1.191 người trưởng thành trung niên, 7,5% có tình trạng DD nặng lên. Mối liên quan có ý nghĩa vẫn còn sau hiệu chỉnh đa biến, bao gồm tuổi, chức năng thận và NT-proBNP. Đáng chú ý, mỗi mức tăng 1 độ lệch chuẩn của insulin sau biến đổi log làm tăng odds của tiến triển DD lên 65%. Các dữ liệu này cho thấy kháng insulin là yếu tố thúc đẩy tiền triệu chứng của rối loạn chức năng cơ tim.

Các con đường chuyển hóa và cơ chế

Các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đã làm sáng tỏ nhiều cơ chế mà qua đó tăng insulin máu và kháng insulin làm suy giảm chức năng tâm trương của cơ tim:

• Tăng độ cứng cơ tim: Kháng insulin thúc đẩy phì đại tế bào cơ tim và xơ hóa gian bào thông qua tăng tín hiệu transforming growth factor-beta và tái cấu trúc chất nền ngoại bào, làm tăng độ cứng thất.
• Rối loạn chức năng vi mạch: Kháng insulin tại nội mô làm giảm khả năng sinh khả dụng của nitric oxide, thúc đẩy thưa mạch vi mạch và thiếu máu cục bộ mạch vành, từ đó làm suy giảm thư giãn.
• Chuyển dịch chuyển hóa: Kháng insulin làm thay đổi sử dụng cơ chất, ưu tiên độc tính do lipid và rối loạn chức năng ty thể, làm giảm hiệu quả năng lượng của cơ tim vốn rất cần thiết cho chức năng tâm trương.
• Viêm và stress oxy hóa: Tình trạng viêm mức độ thấp kéo dài và stress oxy hóa do kháng insulin gây ra làm tăng tổn thương cơ tim và xơ hóa.

Những hiểu biết sinh học bệnh này phù hợp với quan sát lâm sàng, củng cố mô hình hội tụ trong đó rối loạn chuyển hóa thúc đẩy DD tiến triển trước khi đái tháo đường thực sự xuất hiện.

Bằng chứng theo giai đoạn bệnh và các kết cục

Xét theo phân tầng lâm sàng, insulin nội sinh tăng cao và HOMA-IR giúp nhận diện các cá thể đang ở trạng thái tiền đái tháo đường hoặc rối loạn chuyển hóa sớm với nguy cơ tiến triển DD tăng lên. Sự tiến triển này dự báo sự xuất hiện của HFpEF rõ ràng, vì DD là một tiêu chí đặc trưng. Theo dõi dọc vượt quá 10 năm trong đoàn hệ Olmsted xác nhận rằng insulin nền và kháng insulin dự báo có ý nghĩa tử vong toàn bộ và tử vong do tim mạch. Tỷ số nguy cơ (hazard ratio) cho mỗi mức tăng 1 độ lệch chuẩn của insulin hoặc HOMA-IR dao động khoảng 1,11 đến 1,16 sau hiệu chỉnh, khẳng định giá trị tiên lượng độc lập.

Các nghiên cứu bổ sung cũng ghi nhận kháng insulin không chỉ tương quan với DD mà còn với nhập viện do suy tim mới mắc và các biến cố tim mạch bất lợi, độc lập với tình trạng đường huyết. Những phát hiện này nhấn mạnh kháng insulin là một yếu tố nguy cơ thượng nguồn có thể thay đổi được.

Hàm ý điều trị và tiến bộ nghiên cứu

Hiện nay, điều trị HFpEF vẫn còn nhiều thách thức, với bằng chứng hạn chế về các liệu pháp dược lý đặc hiệu nhằm vào tiến triển DD. Trước vai trò đang nổi lên của kháng insulin trong DD giai đoạn sớm, các can thiệp nhắm vào chuyển hóa có thể mang lại những chiến lược phòng ngừa hoặc làm chậm tiến triển mới. Những biện pháp như thay đổi lối sống, giảm cân và các thuốc cải thiện nhạy cảm insulin (ví dụ: metformin, chất chủ vận thụ thể GLP-1, thuốc ức chế SGLT2) đang được nghiên cứu về lợi ích tim mạch ở các quần thể có nguy cơ.

Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng gần đây (ví dụ: EMPEROR-Preserved, DELIVER) cho thấy thuốc ức chế SGLT2 cải thiện kết cục suy tim ngay cả ở bệnh nhân không mắc đái tháo đường, gợi ý rằng lợi ích này có thể liên quan một phần đến cải thiện chuyển hóa cơ tim và các chỉ số tâm trương. Tuy nhiên, vẫn cần các thử nghiệm chuyên biệt tập trung vào giảm kháng insulin để phòng ngừa DD.

Bình luận của chuyên gia

Nghiên cứu của Adel và cộng sự đã tiến thêm một bước quan trọng trong việc hiểu rõ các yếu tố chuyển hóa tiền thân của DD và HFpEF. Điểm mạnh của nghiên cứu nằm ở thiết kế dựa trên cộng đồng, đánh giá siêu âm tim toàn diện và theo dõi dọc hơn một thập kỷ đối với tử vong và kết cục suy tim. Các phát hiện của họ đặc biệt cho thấy kháng insulin không chỉ là hiện tượng liên quan đến đái tháo đường mà còn là một dấu ấn nguy cơ độc lập, xuất hiện trước suy tim có triệu chứng.

Các bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc đưa các chỉ số kháng insulin, bao gồm insulin lúc đói và HOMA-IR, vào đánh giá nguy cơ tim mạch, đặc biệt ở người trưởng thành trung niên có biểu hiện hội chứng chuyển hóa nhưng đường huyết bình thường. Cách tiếp cận này có thể giúp nhận diện bệnh nhân có thể hưởng lợi từ các can thiệp sớm nhằm cải thiện độ nhạy insulin.

Tuy vậy, vẫn còn các thách thức. Thiết kế quan sát không thể chứng minh chắc chắn quan hệ nhân quả, và vẫn có khả năng nhiễu còn sót lại từ các yếu tố chuyển hóa khác. Hơn nữa, các mối liên hệ cơ chế chính xác cần được làm sáng tỏ thêm thông qua chẩn đoán hình ảnh chức năng, nghiên cứu dấu ấn sinh học và đặc điểm mô cơ tim.

Việc chuyển hóa sang ứng dụng điều trị đòi hỏi các thử nghiệm can thiệp tiền cứu nhắm vào kháng insulin với các tiêu chí đánh giá chuẩn hóa về chức năng tâm trương, nhằm xác lập quan hệ nhân quả và cung cấp cơ sở cho hướng dẫn thực hành.

Kết luận

Bằng chứng tích lũy hiện nay cho thấy insulin nội sinh tăng cao và kháng insulin là các yếu tố dự báo quan trọng của rối loạn chức năng tâm trương tiến triển và kết cục tim mạch kém, độc lập với các yếu tố nguy cơ đã được xác lập và chỉ số khối cơ thể. Những hiểu biết này nhấn mạnh vai trò nền tảng của rối loạn chuyển hóa trong làm tăng độ cứng cơ tim trước khi đái tháo đường biểu hiện rõ và HFpEF xuất hiện.

Phát hiện sớm và quản lý có mục tiêu đối với kháng insulin là những chiến lược đầy hứa hẹn để làm chậm hoặc ngăn ngừa tiến triển DD và giảm tử vong tim mạch dài hạn. Nghiên cứu trong tương lai nên ưu tiên các nghiên cứu cơ chế và các thử nghiệm can thiệp để tinh chỉnh những cách tiếp cận này, qua đó cải thiện sức khỏe tim mạch ở các quần thể nguy cơ.

Tài liệu tham khảo

• Adel FW, Gochanour B, Scott C, Singh J, Malsawmzuali JC, Ma X, Chen HH. Elevated Endogenous Insulin and Insulin Resistance Are Associated With Progressive Diastolic Dysfunction and Worse Cardiovascular Outcomes. Circ Heart Fail. 2026 Aug 10;e014410. PMID:42572892
• Shah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA, et al. Phenotype-Specific Treatment of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Multiorgan Roadmap. Circulation. 2016;134(1):73-90.
• Lam CSP, Donal E, Kraigher-Krainer E, Vasan RS. Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2018;20(10):1324-1332.
• Shaffer M, et al. Metabolic Dysfunction in Diastolic Heart Failure: Implications for Treatment. Circ Heart Fail. 2020;13(3):e006215.
• Santos-Gallego CG, et al. Targeting Metabolic Modulation for the Treatment of Heart Failure. Circ Res. 2019;124(1):258-268.
• Solomon SD, et al. Effect of Empagliflozin on Heart Failure Outcomes in Patients With Preserved Ejection Fraction: The EMPEROR-Preserved Trial. N Engl J Med. 2021;385(16):1451-1461.
• Andersen MJ, et al. GLP-1 Receptor Agonists in Cardiometabolic Disease: Effects on Cardiovascular and Renal Outcomes. J Am Coll Cardiol. 2021;77(23):2878-2893.