Những điểm nổi bật
- DANFLU-2, một thử nghiệm ngẫu nhiên thực tế lớn, cung cấp bằng chứng mạnh mẽ về vắc-xin cúm liều cao so với liều tiêu chuẩn (HD-IIV vs SD-IIV) ở người lớn ≥65 tuổi, bao gồm các nhóm con có bệnh thận mạn tính (CKD) và bệnh tim mạch động mạch粥样硬化 (ASCVD).
- HD-IIV đã làm giảm đáng kể các trường hợp nhập viện do cúm hoặc viêm phổi ở bệnh nhân CKD, với hiệu quả tương đối rõ rệt so với SD-IIV, trong khi lợi ích ở những người không có CKD là rất nhỏ.
- Ở người tham gia có và không có ASCVD trước đó, hiệu quả tương đối của vắc-xin chống lại các kết quả liên quan đến cúm và tim mạch là nhất quán, với HD-IIV liên quan đến việc giảm các trường hợp nhập viện do bệnh hô hấp và suy tim.
- Các kết quả hỗ trợ việc sử dụng ưu tiên HD-IIV ở người cao tuổi có CKD để giảm thiểu các kết quả nghiêm trọng do cúm và gợi ý các lợi ích tim mạch vượt quá việc phòng ngừa nhiễm trùng ở nhóm dân số này.
Nền tảng
Nhiễm cúm ở người cao tuổi thường dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng, đặc biệt là ở những người có các bệnh mãn tính như bệnh thận mạn tính (CKD) và bệnh tim mạch (CVD). Bệnh nhân CKD có đáp ứng miễn dịch bị suy yếu, khiến họ dễ mắc phải các nguy cơ nhập viện và tử vong do cúm cao hơn. Bệnh tim mạch, bao gồm bệnh tim mạch động mạch粥样硬化 (ASCVD), càng làm tăng nguy cơ liên quan đến nhiễm cúm. Vắc-xin cúm bất hoạt liều tiêu chuẩn thông thường (SD-IIV) cung cấp sự bảo vệ không tối ưu ở những nhóm dân số dễ bị tổn thương này.
Vắc-xin cúm bất hoạt liều cao (HD-IIV) chứa lượng kháng nguyên hemagglutinin tăng cao và được thiết kế để tăng cường khả năng miễn dịch và bảo vệ lâm sàng, nhưng dữ liệu hạn chế về hiệu quả của chúng cụ thể trong các nhóm con có CKD và tim mạch. Thử nghiệm DANFLU-2, được tiến hành trong ba mùa cúm (2022-2025) tại Đan Mạch, đã đánh giá HD-IIV so với SD-IIV trong một nhóm dân số cao tuổi lớn và cung cấp những hiểu biết quan trọng về tác động của các nhóm con có CKD và ASCVD.
Nội dung chính
Thiết kế nghiên cứu và quần thể
DANFLU-2 là một thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát có đối chứng, mở nhãn, thực tế, tuyển chọn 332,438 người lớn ≥65 tuổi ở Đan Mạch trong ba mùa cúm liên tiếp. Người tham gia được ngẫu nhiên 1:1 để nhận HD-IIV hoặc SD-IIV mỗi mùa, với việc kết nối dữ liệu đăng ký y tế công cộng cho phép xác định kết quả toàn diện.
Phân tích nhóm con tập trung vào người tham gia có CKD trước đó (14.1%) và ASCVD (14.1% cho ASCVD—46,825/332,438 người), được xác định bằng mã ICD-10 và dữ liệu phòng thí nghiệm lên đến 10 năm trước khi tiêm chủng.
Kết quả và biện pháp đánh giá
Kết quả chính bao gồm nhập viện do cúm hoặc viêm phổi, với các kết quả tim mạch (CV) thứ cấp và khám phá khác như nhập viện do các sự kiện tim mạch bất lợi lớn (MACE), bệnh tim mạch (CVD), suy tim, và cúm được xác nhận bằng xét nghiệm phòng thí nghiệm.
Hiệu quả tương đối của vắc-xin (rVE) của HD-IIV so với SD-IIV được ước tính cho nhóm tổng thể và các nhóm con có CKD và ASCVD, với sự chú ý đến dị chất thông qua các bài kiểm tra tương tác.
Hiệu quả trong bệnh thận mạn tính
Trong số những người tham gia có CKD (n=46,788), rVE của HD-IIV so với SD-IIV chống lại nhập viện do cúm hoặc viêm phổi là 16.9% (95% CI: 3.4%-28.5%), chỉ ra lợi ích thống kê có ý nghĩa ủng hộ HD-IIV. Ngược lại, những người không có CKD cho thấy rVE gần như không có (0.6%, 95% CI: -9.6% đến 9.9%; P tương tác=0.046).
Giảm rủi ro tuyệt đối tương ứng với 0.29% ít nhập viện hơn trong nhóm HD-IIV trong CKD, tương ứng với số lượng cần điều trị (NNT) là 359 để ngăn chặn một trường hợp nhập viện.
Nhập viện cụ thể do cúm cho thấy lợi ích còn lớn hơn: rVE 68.6% (95% CI: 46.7%-82.3%) ở CKD so với 30.6% (95% CI: 7.2%-48.2%) ở không có CKD (P tương tác=0.0079), với NNTs lần lượt là 561 và 3,953.
Đáng chú ý, việc giảm nhập viện do bệnh hô hấp, bệnh tim mạch, suy tim, và cúm được xác nhận bằng xét nghiệm phòng thí nghiệm là nhất quán bất kể tình trạng CKD (không có tương tác đáng kể), chỉ ra lợi ích hô hấp và tim mạch rộng rãi của HD-IIV ở người cao tuổi.
Hiệu quả trong bệnh tim mạch động mạch粥样硬化
rVE của HD-IIV chống lại nhập viện do cúm hoặc viêm phổi là tương tự ở những người có và không có ASCVD (4.7% vs 6.9%; P tương tác=0.80), với khoảng tin cậy rộng chồng lấn với không, chỉ ra không có hiệu ứng khác biệt rõ ràng.
Đối với nhập viện do cúm, rVE là mạnh mẽ và tương đương: 45.7% (95% CI, 16.7%-65.2%) có ASCVD so với 42.9% (95% CI, 22.1%-58.4%) không có ASCVD (P tương tác=0.84).
Tương tự, các kết quả sự kiện tim mạch bất lợi lớn (MACE) không khác biệt đáng kể theo tình trạng ASCVD.
Các kết quả tim mạch tổng thể
Phân tích rộng về các kết quả tim mạch trong thử nghiệm DANFLU-2 nhấn mạnh việc giảm tỷ lệ nhập viện do bệnh hô hấp và suy tim ở những người nhận HD-IIV. Hiệu quả tương đối của vắc-xin cho bất kỳ nhập viện tim mạch nào là 7.5% (95% CI: 1.5%-12.5%). Giảm rủi ro nhập viện do suy tim là đáng chú ý (rVE 19.5%; 95% CI: 3.3%-33.1%).
Những lợi ích này độc lập với tiền sử bệnh tim mạch, ngụ ý rằng HD-IIV có tác dụng bảo vệ tim mạch tổng thể vượt quá việc phòng ngừa cúm.
Cân nhắc phương pháp học
Thiết kế thực tế, kích thước mẫu lớn, và xác định kết quả dựa trên đăng ký của thử nghiệm đáng chú ý tăng cường tính hợp lệ và khả năng tổng quát hóa của các kết quả.
Đáng chú ý là thiết kế mở nhãn, mặc dù các kết quả được đo khách quan trong các đăng ký quốc gia và được đánh giá, giảm thiểu thiên lệch. Nhiều mùa cúm tăng cường độ chắc chắn qua các tình hình dịch tễ học virus biến đổi.
Phân tích nhóm con được xác định trước và kiểm tra thống kê tương tác cung cấp sự tự tin vào dị chất quan sát được theo tình trạng CKD đối với nhập viện do cúm/viêm phổi.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm DANFLU-2 giải quyết các khoảng trống kiến thức quan trọng về hiệu quả của vắc-xin cúm ở người cao tuổi yếu đuối có CKD và bệnh tim mạch. Rối loạn miễn dịch liên quan đến CKD và tăng độ nhạy cảm với nhiễm trùng đòi hỏi khả năng miễn dịch vắc-xin tăng cường. Sự hiệu quả tương đối và tuyệt đối đáng kể của HD-IIV trong nhóm CKD đã thúc đẩy bằng chứng lâm sàng hỗ trợ việc sử dụng ưu tiên vắc-xin liều cao ở những bệnh nhân này.
Sự thiếu hụt lợi ích khác biệt theo tình trạng ASCVD cho thấy việc tăng liều vắc-xin cung cấp sự bảo vệ ngang nhau trên các mức độ nguy cơ tim mạch, củng cố các chiến lược tiêm chủng hiện tại trong các mô hình dự phòng thứ cấp.
Cải thiện các kết quả tim mạch được quan sát, đặc biệt là giảm nhập viện do suy tim, phù hợp với bằng chứng liên kết nhiễm cúm với các sự kiện tim mạch cấp tính có thể thông qua viêm hệ thống và rối loạn nội mô. Việc phòng ngừa cúm có thể giảm gián tiếp nguy cơ bệnh tim mạch.
Hạn chế bao gồm kết quả chính trung lập trong thử nghiệm chính về nhập viện do cúm/viêm phổi tổng thể, làm giảm cách diễn giải tiêu đề của các lợi ích tim mạch thứ cấp. Tuy nhiên, kích thước thử nghiệm và hiệu ứng nhóm con nhất quán nhấn mạnh ý nghĩa lâm sàng.
Hướng dẫn hiện đại có thể xem xét tích hợp các kết quả này để khuyến nghị HD-IIV ưu tiên cho người cao tuổi có CKD và củng cố vai trò của tiêm chủng cúm trong việc giảm nguy cơ bệnh tim mạch.
Nghiên cứu trong tương lai nên khám phá các tương quan miễn dịch làm nền tảng cho hiệu quả tăng cường của HD-IIV trong CKD và đánh giá hiệu quả chi phí trong các nhóm dân số mục tiêu.
Kết luận
Phân tích phụ của thử nghiệm DANFLU-2 xác nhận rằng vắc-xin cúm liều cao cung cấp sự bảo vệ vượt trội chống lại nhập viện do cúm và viêm phổi ở bệnh nhân cao tuổi có bệnh thận mạn tính, với sự giảm tương đối đáng kể hơn so với những người không có CKD. Lợi ích tim mạch của HD-IIV, bao gồm giảm nhập viện do suy tim và bệnh hô hấp, được quan sát bất kể tình trạng bệnh tim mạch cơ bản. Các kết quả này hỗ trợ việc ưu tiên sử dụng chế phẩm HD-IIV cho người cao tuổi có CKD và củng cố tác động rộng lớn hơn của tiêm chủng cúm trong việc duy trì sức khỏe tim mạch. Áp dụng những hiểu biết này có thể cải thiện các chiến lược chăm sóc dự phòng và giảm tỷ lệ mắc bệnh liên quan đến cúm theo mùa ở các nhóm dân số cao tuổi có nguy cơ cao.
Tài liệu tham khảo
- Bartholdy KV, et al. High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccine in Chronic Kidney Disease: The DANFLU-2 Trial Subgroup Analysis. J Am Coll Cardiol. 2025;86(25):2636-2647. doi:10.1016/j.jacc.2025.10.005. PMID: 41295932.
- Pareek M, et al. High-dose vs. standard-dose inactivated influenza vaccine and cardiovascular outcomes in persons with or without pre-existing atherosclerotic cardiovascular disease: the DANFLU-2 trial. Eur Heart J. 2025;46(41):4282-4290. doi:10.1093/eurheartj/ehaf678. PMID: 40884413.
- Johansen ND, et al. High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccine and Cardiovascular Outcomes in Older Adults: A Prespecified Secondary Analysis of the DANFLU-2 Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2025;10(11):1186-1194. doi:10.1001/jamacardio.2025.3460. PMID: 40884442.