Những điểm nổi bật
- Thử nghiệm DANFLU-2 không tìm thấy lợi ích đáng kể của vắc-xin cúm bất hoạt liều cao (HD-IIV) so với liều tiêu chuẩn (SD-IIV) trong việc ngăn ngừa nhập viện do cúm/phổi, nhưng đã chứng minh giảm nhập viện do bệnh tim mạch (CVD), đặc biệt là nhập viện do suy tim.
- Lợi ích hiệu quả vắc-xin tương đối (rVE) của HD-IIV so với SD-IIV là nhất quán, không phụ thuộc vào tình trạng bệnh tim mạch cơ bản hay bệnh tim mạch động mạch粥样硬化在老年人中的状态。
- 荟萃分析和随机对照试验（RCTs）提供了混合证据：虽然一些研究显示高剂量疫苗有心血管益处的趋势，但其他研究报告结果中性，强调需要进行充分有力、实用、多中心的试验。
- 高剂量流感疫苗引发更强的免疫原性，但与改善心血管结果的相关性尚未得到证实，突显了复杂的病理生理机制。
背景
流感在全球范围内是一个重大的健康负担，特别是在65岁及以上的老年人中，它容易导致严重的呼吸道并发症和其他慢性疾病的加重。心血管疾病（CVD）患者特别容易受到流感相关发病率和死亡率的影响。建议接种流感疫苗以降低这些风险，有证据支持其对心血管呼吸系统住院和全因死亡率的保护作用。然而，疫苗在预防急性心血管事件方面的有效性尚未完全确定，部分原因是研究人群、疫苗配方和研究设计的异质性。
高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）已开发用于克服老年人的免疫衰老，与标准剂量疫苗（SD-IIV）相比，显示出对实验室确诊流感的增强保护作用。尽管观察性研究和小型随机对照试验（RCTs）表明HD-IIV可能具有心血管益处，但在大规模、真实世界随机试验中缺乏强有力的证据，直到最近如DANFLU-2试验等研究。
主要内容
1. DANFLU-2试验：一项里程碑式的研究
DANFLU-2试验是一项大型实用开放标签RCT（NCT05517174），随机分配332,438名丹麦老年人（≥65岁）在多个流感季节（2022/2023至2024/2025）接受HD-IIV或SD-IIV。参与者以1:1的比例随机分组，重新登记时重新随机；基线时27.4%的人有心血管疾病史。
– 主要终点： 因流感或肺炎住院。
– 次要/探索性终点： 因心血管呼吸系统疾病住院，任何心血管疾病（CVD），以及心力衰竭。
结果： HD-IIV在主要终点上没有显著减少。然而，在HD-IIV组中，因任何心血管呼吸系统疾病住院的相对风险降低了5.7%（95% CI, 1.4–9.9%），因任何CVD住院的风险降低了7.5%（95% CI, 1.5–12.5%）。值得注意的是，心力衰竭住院的风险降低了19.5%（95% CI, 3.3–33.1%）。这些效果与基线心血管病史无关。
2. 来自DANFLU-1和其他RCTs的补充见解
DANFLU-1是一项可行性试验（NCT05048589），在丹麦随机分配12,477名成人（65–79岁）接受高剂量或标准剂量四价流感疫苗（QIV），评估因肺炎或流感住院、心血管呼吸事件和死亡率。高剂量疫苗与因肺炎/流感住院和全因死亡率的减少有关，无论慢性CVD状态如何，尽管由于规模和设计限制，一些结果是假设生成的。
同样，INVESTED试验（NCT02787044）比较了高剂量三价和标准剂量四价流感疫苗在近期心力衰竭或心肌梗死患者中的效果。虽然高剂量诱导了更高的抗体滴度，但在全因死亡率或心血管肺部住院方面未观察到差异。接种后不良反应与减少的心血管肺部事件相关，可能反映了免疫反应性。
3. 荟萃分析和系统综述
最近的一项荟萃分析包括68,713名患者，发现高剂量流感疫苗在预防主要心血管事件方面没有统计学显著优势（汇总相对风险1.0；95% CI, 0.93–1.10）。相反，一项涵盖超过4500万老年人的系统综述表明，HD-IIV在不同年龄亚组和流感季节中对类流感疾病、心血管、呼吸系统和全因住院的一致性保护作用更强。
4. 机制和生物学考虑
疫苗介导的心血管保护的生物学原理包括预防流感引起的全身炎症、内皮功能障碍、斑块不稳定性和心肌损伤。HD-IIV在老年人中诱导更强大的抗体反应，尤其是在免疫衰老的情况下，可能增强保护作用。然而，免疫-心血管相互作用的复杂性和疫苗抗原匹配的变化可能会调节临床效益。
5. 安全性和成本效益
上市后监测数据确认了HD-IIV疫苗的安全性，常见不良事件为轻度注射部位反应。荷兰的经济分析表明，HD-IIV在60岁及以上的成年人中具有成本效益，主要是通过预防心血管呼吸系统住院和减少医疗保健利用来实现的。
专家评论
DANFLU-2试验通过提供关于HD-IIV与SD-IIV在一般老年人心血管结局方面的随机证据，构成了一个重大进展。尽管主要终点为阴性，但次要分析表明，HD-IIV可能在减少心血管住院方面具有有意义的效果，特别是心力衰竭，鉴于统计测试的局限性，这一点应谨慎解释。
DANFLU-1、INVESTED和荟萃分析的结果一致，强调了一致的趋势，但心血管保护的幅度和稳健性仍不清楚。局限性包括实用开放标签设计和依赖行政数据确定结果。此外，不同研究中心血管终点的定义不一致也带来了挑战。
当前指南推荐老年人和心血管疾病患者接种流感疫苗，强调其潜在的死亡率和发病率益处。选择疫苗剂量应考虑患者的风险特征、疫苗可用性和成本效益。机制研究和生物标志物研究可以帮助确定最有可能从HD-IIV中受益的亚组。
未来具有更长随访时间、多样化人群和分层分析的试验至关重要。将免疫原性数据与临床结果相结合，可能有助于阐明心血管事件保护的免疫相关性。
结论
尽管高剂量流感疫苗在减少老年人因流感/肺炎住院方面没有明确优于标准剂量，但包括DANFLU-2研究在内的新兴证据支持其对心血管住院，特别是心力衰竭的适度保护作用。这一见解强化了流感疫苗在老年人心血管风险缓解策略中的重要性，建议将HD-IIV作为一种有前景且具有成本效益的干预措施。
正在进行的研究应旨在澄清心血管益处的程度、最佳疫苗策略，并将其整合到全面的心血管预防护理中。
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