Nổi bật
- HEC88473, một loại thuốc đối tác kép GLP-1/FGF21, giảm đáng kể mỡ gan được đo bằng MRI-PDFF ở bệnh nhân MASLD mắc T2DM.
- Thuốc cải thiện kiểm soát đường huyết với sự giảm đáng kể HbA1c và có tác động tích cực lên chuyển hóa lipid trong vòng 5 tuần.
- Thuốc thể hiện hồ sơ độ an toàn tổng thể với hầu hết các tác dụng phụ tiêu hóa nhẹ đến trung bình.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý
Bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa (MASLD), trước đây thường được phân loại dưới dạng bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), là một thách thức sức khỏe lớn liên quan đến béo phì, đề kháng insulin và hội chứng chuyển hóa. MASLD ảnh hưởng đến một tỷ lệ đáng kể dân số thế giới và thường đi kèm với bệnh tiểu đường tuýp 2 (T2DM), làm tăng nguy cơ các biến chứng tim mạch và gan. Hiện nay, các phương pháp điều trị đặc biệt nhắm vào gan nhiễm mỡ trong nhóm bệnh nhân này vẫn còn hạn chế.
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists đã nổi lên như những tác nhân hiệu quả cho việc kiểm soát đường huyết và quản lý cân nặng, đồng thời có lợi ích bổ sung đối với mỡ gan. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) cũng đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa chuyển hóa lipid và cân bằng glucose. Tiếp cận đối tác kép kết hợp kích hoạt receptor GLP-1 và FGF21 đại diện cho một chiến lược điều trị mới nhằm giải quyết các cơ chế bệnh sinh trùng lặp trong MASLD và T2DM.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn Ib/IIa ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, đánh giá HEC88473, một loại thuốc đối tác kép GLP-1/FGF21 mới. Sáu mươi bệnh nhân trưởng thành được chẩn đoán mắc MASLD và T2DM đã được đăng ký và phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 10:2 để nhận HEC88473 hoặc giả dược. Năm nhóm liều lượng đã nhận tiêm dưới da hàng tuần của HEC88473 với liều lượng tăng dần là 5.1, 15.3, 30.6, 45.9 hoặc 68.0 mg trong 5 tuần.
Điểm cuối chính bao gồm đánh giá độ an toàn và khả năng dung nạp, trong khi các điểm cuối dược động học quan trọng bao gồm sự thay đổi trong nội dung mỡ gan được đo bằng MRI-PDFF, hemoglobin glycosylated (HbA1c), mức glucose máu nhanh đói và sau ăn, và các thông số của hồ sơ lipid.
Kết quả chính
Sau 5 tuần điều trị, HEC88473 đã thể hiện sự giảm đáng kể nội dung mỡ gan theo liều. Sự giảm trung bình tương đối đáng kể nhất là -47.21% (p = 0.0143) được quan sát ở nhóm 30.6 mg, so với sự giảm -15.05% trong nhóm giả dược. Quan trọng là, bệnh nhân có tỷ lệ mỡ gan ban đầu vượt quá 8% đã thể hiện tần suất cao hơn của sự giảm >30% mỡ, khẳng định tính liên quan lâm sàng.
Kiểm soát đường huyết đã cải thiện đáng kể với HEC88473, được thể hiện qua sự giảm HbA1c. Sự giảm HbA1c trung bình lớn nhất là -1.10% ở nhóm liều cao nhất (68.0 mg), so với sự giảm -0.31% ở nhóm nhận giả dược. Tương ứng, mức glucose máu nhanh đói và sau ăn đã được cải thiện tích cực ở tất cả các nhóm điều trị chủ động.
Các chỉ số chuyển hóa lipid cũng cho thấy sự cải thiện trong thời gian điều trị, gợi ý về lợi ích chuyển hóa rộng rãi. Những thay đổi này tập thể hỗ trợ hiệu quả của HEC88473 trong việc giảm thiểu nhiều đặc điểm của hội chứng chuyển hóa.
Đánh giá độ an toàn cho thấy HEC88473 nói chung là dễ dung nạp. Hầu hết các tác dụng phụ đều nhẹ đến trung bình, với các rối loạn tiêu hóa—như buồn nôn và tiêu chảy—là phổ biến nhất, được báo cáo ở 48.3% người tham gia nhận thuốc. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến điều trị được báo cáo.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm cung cấp bằng chứng khái niệm thuyết phục ủng hộ tiếp cận đối tác kép nhắm vào GLP-1 và FGF21 cho bệnh nhân mắc cả MASLD và T2DM. Bằng cách đồng thời điều chỉnh các con đường chuyển hóa glucose và lipid, HEC88473 giải quyết bản chất đa yếu tố của hội chứng chuyển hóa.
Mặc dù thời gian ngắn và quy mô mẫu tương đối nhỏ của nghiên cứu hạn chế các kết luận xác định về độ an toàn và hiệu quả lâu dài, sự giảm đáng kể gan nhiễm mỡ và cải thiện đáng kể kiểm soát đường huyết sau chỉ 5 tuần là hứa hẹn lâm sàng. Các nghiên cứu quy mô lớn và dài hạn hơn là cần thiết để đánh giá tác động kéo dài trên tổ chức gan, kết quả tim mạch và hồ sơ độ an toàn.
Ngoài ra, các hướng dẫn lâm sàng mới xuất hiện ngày càng công nhận MASLD là một rối loạn chuyển hóa hệ thống đòi hỏi các chiến lược điều trị tích hợp. Khái niệm đối tác kép được thể hiện bởi HEC88473 phù hợp tốt với mô hình lâm sàng đang phát triển này.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn Ib/IIa của HEC88473 chứng minh rằng một loại thuốc đối tác kép GLP-1/FGF21 là một lựa chọn dược lý hứa hẹn mới cho bệnh nhân mắc bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chức năng chuyển hóa phức tạp bởi bệnh tiểu đường tuýp 2. Năm tuần điều trị đã mang lại sự giảm đáng kể tích tụ mỡ gan, cải thiện đáng kể kiểm soát đường huyết và chuyển hóa lipid, với hồ sơ độ an toàn chấp nhận được.
Những phát hiện này cung cấp nền tảng khích lệ cho việc phát triển thêm các liệu pháp đối tác kép nhắm vào các rối loạn chuyển hóa đan xen trong MASLD và T2DM, giải quyết nhu cầu cấp bách chưa được đáp ứng. Các thử nghiệm giai đoạn IIb và III trong tương lai là quan trọng để xác nhận lợi ích lâm sàng lâu dài, làm rõ cơ chế và xác định nhóm bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhất từ điều trị bằng HEC88473.
Tài liệu tham khảo
Xiang L, Wang G, Zhuang Y, Luo L, Yan J, Zhang H, Li X, Xie C, He Q, Peng Y, Chen H, Li Q, Li X, Guo L, Lv G, Ding Y. Độ an toàn và hiệu quả của thuốc đối tác kép GLP-1/FGF21 HEC88473 trong MASLD và T2DM: Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược. J Hepatol. 2025 Jun;82(6):967-978. doi: 10.1016/j.jhep.2024.12.006. Epub 2024 Dec 19. PMID: 39709140.