Nucleosome H3.1 như dấu ấn sinh học tiên lượng trong điều trị thay thế thận và tử vong ở nhiễm khuẩn huyết: phân tích từ thử nghiệm SISPCT

Điểm nổi bật

• Nồng độ nucleosome H3.1 trong huyết tương ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn cao hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.
• Mức H3.1 tại thời điểm nhập viện cao hơn độc lập dự báo tử vong trong 28 ngày ở nhiễm khuẩn huyết.
• Nồng độ nucleosome H3.1 tương quan với sự xuất hiện của tổn thương thận cấp (AKI) nặng cần điều trị thay thế thận (RRT).
• Định lượng nucleosome H3.1 có thể cung cấp giá trị tiên lượng bổ sung ngoài các dấu ấn sinh học thông thường như lactate, procalcitonin và protein phản ứng C (CRP).

Bối cảnh nghiên cứu

Nhiễm khuẩn huyết (Sepsis) vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong trên toàn thế giới, thường bị phức tạp hóa bởi rối loạn chức năng cơ quan cấp, bao gồm tổn thương thận cấp (AKI). Một yếu tố cơ chế góp phần vào tổn thương cơ quan do nhiễm khuẩn huyết là sự phóng thích quá mức các bẫy ngoại bào của bạch cầu trung tính (neutrophil extracellular traps, NETs). NETs chứa các nucleosome như histone H3.1, có thể làm nặng thêm tình trạng viêm toàn thân và tổn thương mô. Các dấu ấn sinh học lâm sàng hiện nay chưa dự đoán đầy đủ bệnh nhân nào sẽ tiến triển đến suy cơ quan nặng hoặc tử vong. Vì vậy, việc xác định các dấu ấn sinh học sớm, đáng tin cậy để phân tầng nguy cơ là rất quan trọng nhằm cải thiện quản lý nhiễm khuẩn huyết. Phân tích thứ cấp này của thử nghiệm SISPCT đánh giá giá trị tiên lượng của nồng độ nucleosome H3.1 trong huyết tương đối với nhu cầu điều trị thay thế thận (RRT) và tử vong trong 28 ngày ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn.

Thiết kế nghiên cứu

Đây là phân tích thứ cấp từ các mẫu huyết tương được thu thập tiền cứu trong thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng SISPCT, được thực hiện tại 33 đơn vị hồi sức tích cực ở Đức, tuyển bệnh nhân từ tháng 11 năm 2009 đến tháng 6 năm 2013, với thời gian theo dõi 90 ngày. Đoàn hệ được phân tích bao gồm 971 bệnh nhân có dữ liệu nucleosome H3.1 trong huyết tương tại thời điểm nhập viện, và 927 bệnh nhân có ghi nhận về nhu cầu RRT. Quần thể nghiên cứu bao gồm bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn, được phân tầng theo mức độ nặng và sự hiện diện của AKI liên quan đến nhiễm khuẩn huyết theo phân loại KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes).

Không có can thiệp bổ sung nào được áp dụng cho phân tích thứ cấp này ngoài chăm sóc lâm sàng tiêu chuẩn. Các tiêu chí đánh giá chính được xác định là tử vong do mọi nguyên nhân trong 28 ngày và khởi trị RRT ở bệnh nhân AKI giai đoạn 3.

Kết quả chính

Nồng độ nucleosome H3.1 trong huyết tương tại thời điểm nhập viện cao rõ rệt ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn so với bệnh nhân chỉ nhiễm khuẩn huyết (trung vị 921,84 so với 432,71 ng/mL; p < 0,001). Mức H3.1 tăng tại thời điểm nhập ICU có liên quan có ý nghĩa với tăng tử vong trong 28 ngày; mỗi mức tăng một đơn vị của H3.1 sau chuyển đổi log10 tương ứng với tăng 48% nguy cơ tử vong (hazard ratio hiệu chỉnh [HR] 1,48; khoảng tin cậy 95% [CI], 1,07–2,04; p = 0,02) trong các mô hình hồi quy Cox đa biến đã kiểm soát các yếu tố nhiễu.

Về kết cục thận, bệnh nhân AKI giai đoạn 3 cần RRT có nồng độ H3.1 trong huyết tương cao hơn rõ rệt trong bối cảnh sốc nhiễm khuẩn so với nhiễm khuẩn huyết (trung vị 1832 so với 801,4 ng/mL; p = 0,01). Sau khi hiệu chỉnh cho các dấu ấn sinh học nhiễm khuẩn huyết đã được công nhận rộng rãi, bao gồm lactate tối đa, procalcitonin và mức protein phản ứng C, hồi quy Cox đa biến cho thấy mỗi lần tăng log10 của H3.1 có liên quan độc lập với tăng 80% nguy cơ khởi trị RRT trong 28 ngày (HR hiệu chỉnh 1,8; CI 95%, 1,34–2,40; p < 0,001).

Những mối liên quan này ủng hộ ý nghĩa lâm sàng của nucleosome H3.1 như một yếu tố dự báo tổn thương thận nặng và tử vong ở nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng.

Nhận định chuyên gia

Các kết quả này có cơ sở sinh học hợp lý, dựa trên vai trò sinh bệnh đã được biết đến của histone ngoại bào và NETs trong rối loạn chức năng nội mô do nhiễm khuẩn huyết, huyết khối vi mạch và tổn thương mô. Với vai trò là một dấu ấn sinh học định lượng phản ánh gánh nặng NET, nồng độ nucleosome H3.1 trong huyết tương có thể cung cấp một chỉ dấu kịp thời và phù hợp về mặt cơ chế cho mức độ nặng của bệnh.

Tuy nhiên, vì đây là phân tích thứ cấp, nghiên cứu có những hạn chế như thiết kế quan sát, khả năng còn nhiễu tồn dư, và thiếu thời điểm đo chuẩn hóa hoặc đo lặp lại H3.1 trong quá trình tiến triển bệnh. Cần có xác thực bên ngoài trên các quần thể đa dạng và đánh giá lợi ích lâm sàng bổ sung so với các hệ thống thang điểm và dấu ấn sinh học hiện có trước khi triển khai thường quy trong thực hành lâm sàng.

Các nghiên cứu tương lai cũng nên khảo sát các chiến lược điều trị nhắm vào sự hình thành NETs hoặc độc tính qua trung gian histone trong nhiễm khuẩn huyết nhằm giảm suy cơ quan.

Kết luận

Mức nucleosome H3.1 tăng tại thời điểm nhập viện ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn có liên quan độc lập với tăng tử vong trong 28 ngày và với sự phát triển của AKI nặng cần điều trị thay thế thận. Định lượng H3.1 trong huyết tương có tiềm năng trở thành một dấu ấn sinh học tiên lượng mới, giúp định hướng phân tầng nguy cơ sớm và các quyết định xử trí trong hồi sức tích cực. Cần thêm nghiên cứu để xác thực các phát hiện này và làm rõ ý nghĩa điều trị.

Nguồn tài trợ và ClinicalTrials.gov

Phân tích thứ cấp này sử dụng dữ liệu từ thử nghiệm Effect of Sodium Selenite Administration and Procalcitonin-Guided Therapy on Mortality in Patients with Severe Sepsis or Septic Shock (SISPCT) (mã số ClinicalTrials.gov: NCT00832039). Thử nghiệm gốc nhận tài trợ từ các cơ sở và chính phủ để đánh giá selen và các thuật toán procalcitonin trong quản lý nhiễm khuẩn huyết.

Tài liệu tham khảo

1. Neumann C, Bloos F, Hla TTW, et al. H3.1 Nucleosomes to Predict Renal Replacement Therapy and Mortality in Sepsis—A Secondary Analysis of the SISPCT Randomized Control Trial. Crit Care Med. 2026 Aug 3;PMID: 42545097.
2. Jiménez-Alcázar M, et al. Neutrophil extracellular traps in sepsis: protective or pathogenic? J Innate Immun. 2015;7(4):279-88.
3. Xu J, et al. Extracellular histones are major mediators of death in sepsis. Nat Med. 2009 Nov;15(11):1318-21.
4. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl. 2012;2(1):1-138.