Bật mí bí mật về đường của ung thư não: Glioblastoma cướp glucose để thúc đẩy sự phát triển khối u và kháng trị liệu

Giới thiệu: Nhu cầu năng lượng của não và thách thức của glioblastoma

Não người, mặc dù chỉ chiếm khoảng 2% khối lượng cơ thể, là một người tiêu thụ năng lượng tham lam—sử dụng khoảng 20% glucose hàng ngày của cơ thể để cung cấp năng lượng cho suy nghĩ, trí nhớ và kiểm soát cơ thể. Năng lượng này chủ yếu đến từ glucose, nhiên liệu chính của cơ thể. Tuy nhiên, trong trường hợp có glioblastoma (GBM), dạng khối u não phổ biến và hung dữ nhất, glucose quý giá này được sử dụng theo cách đen tối. Thay vì hỗ trợ chức năng não bình thường, GBM tận dụng glucose làm “vật liệu xây dựng” cho sự phân chia nhanh chóng và xâm lấn của nó, thậm chí còn chống lại hóa trị và xạ trị.

Ngày 3 tháng 9, một nghiên cứu mang tính đột phá được công bố trên tạp chí Nature lần đầu tiên theo dõi thời gian thực quá trình chuyển hóa glucose trong khối u não người trong phẫu thuật và mô chuột sống. Sự đột phá này chiếu sáng cuộc chiến chuyển hóa âm thầm đứng sau bản chất hung dữ của GBM và mở ra những hướng tiếp cận can thiệp mới.

Theo dõi chuyển hóa glucose thời gian thực: Hệ thống định vị GPS chuyển hóa

Để hiểu cách glucose cung cấp năng lượng cho cả mô não khỏe mạnh và khối u GBM khác nhau, các nhà nghiên cứu tiêm một dạng glucose đặc biệt được đánh dấu bằng đồng vị ổn định carbon-13 (13C-glucose) vào máu của bệnh nhân và chuột sống. Các phân tử glucose được đánh dấu này hoạt động như một hệ thống GPS: mỗi bước chuyển hóa để lại một dấu hiệu 13C riêng biệt trong các sản phẩm phụ hình thành.

Trong quá trình phẫu thuật, bác sĩ đồng thời cắt bỏ mô khối u và mô vỏ não bình thường bên cạnh. Bằng cách phân tích các mẫu này bằng quang phổ khối, các nhà khoa học đã lượng hóa vị trí xuất hiện của các nguyên tử 13C—cho phép họ xác định glucose carbon có bị “đốt cháy” để tạo năng lượng hay “xây dựng” vào cấu trúc phân tử của khối u.

Sử dụng glucose bình thường của não: Cung cấp năng lượng cho các tế bào thần kinh và giao tiếp

Trong vỏ não khỏe mạnh, glucose chủ yếu cung cấp năng lượng cho hai con đường quan trọng:

• Sản xuất năng lượng qua chu trình TCA: Glucose đi vào ty thể và trải qua chu trình axit tricarboxylic (TCA), tạo ra ATP dồi dào để đáp ứng nhu cầu năng lượng của tế bào thần kinh.

• Sản xuất chất dẫn truyền thần kinh: Glucose duy trì sản xuất các chất dẫn truyền thần kinh quan trọng như glutamate và GABA, cần thiết cho việc giao tiếp giữa các tế bào thần kinh.

Hệ thống hiệu quả này hỗ trợ cả nhu cầu năng lượng của não và các mạng lưới giao tiếp phức tạp của nó.

Bảo dưỡng chuyển hóa của glioblastoma: Giảm hiệu quả để xây dựng khối u

Nghiên cứu đã tiết lộ sự bảo dưỡng chuyển hóa đáng kể trong khối u GBM:

• Giảm chu trình TCA: Tỷ lệ glucose carbon đi vào chu trình TCA giảm mạnh. Thay vào đó, khối u tận dụng lactate và axit amin ngoại vi làm nhiên liệu thay thế, từ bỏ con đường oxy hóa glucose hiệu quả cao.

• Tắt sản xuất chất dẫn truyền thần kinh ức chế (GABA): Sản xuất GABA gần như ngừng lại, tạo ra một môi trường vi mô “ồn ào” hơn, giúp khối u xâm lấn.

• Tăng sản xuất nucleotide và NADH: Glucose carbon không được sử dụng để sản xuất năng lượng được chuyển hướng để tổng hợp nucleotide (purine và pyrimidine)—các thành phần cấu tạo của DNA và RNA—và NADH, cung cấp năng lượng cho quá trình sinh tổng hợp và sửa chữa DNA. Sự chuyển đổi này tăng tốc sự phân chia khối u và tăng cường khả năng kháng tổn thương do tia xạ.

Chiến lược “đặt hàng” serine: Ngoại vi hóa để tiết kiệm glucose

Để kéo dài glucose carbon đến mức tối đa, GBM chuyển sang một axit amin môi trường gọi là serine. Khác với mô não bình thường sản xuất serine từ glucose, các tế bào glioblastoma biểu hiện quá mức các vận chuyển serine, “đặt hàng” trực tiếp serine từ máu. Chiến lược này giải phóng glucose carbon để ưu tiên sản xuất nucleotide thay vì tổng hợp serine.

Hạn chế chế độ ăn serine/glycine: Liệu pháp chuyển hóa mới

Thực hiện theo điểm yếu này, các nhà nghiên cứu đã tạo ra một chế độ ăn đặc biệt thiếu serine và glycine (-SG diet). Trong các mô chuột, chế độ ăn này giảm mức serine trong máu 25%, đồng thời giảm nồng độ serine và nucleotide trong khối u. Các khối u GBM hung dữ (HF2303 và GBM38) co lại đáng kể dưới chế độ ăn, với các dấu hiệu phân chia tế bào giảm (chỉ số Ki-67) và kéo dài tuổi thọ tổng thể.

Hơn nữa, kết hợp chế độ ăn -SG với hóa trị và xạ trị tiêu chuẩn đã tăng cường hiệu quả điều trị đối với tất cả các khối u được thử nghiệm, bao gồm GBM12, vốn trước đây kháng điều trị—cho thấy một hiệu ứng đồng thời mạnh mẽ.

Quan trọng là, chuyển hóa não bình thường vẫn giữ nguyên do khả năng tổng hợp serine từ glucose, làm nổi bật một khoảng cách điều trị không gây hại cho mô khỏe mạnh.

Nghĩa lâm sàng: Hướng tới các liệu pháp chuyển hóa cá nhân

Đây là nghiên cứu quy mô lớn đầu tiên sử dụng theo dõi đồng vị ổn định trong phẫu thuật não người, phơi bày lỗ hổng chuyển hóa của GBM theo cách định lượng. Các điểm chính bao gồm:

1. Chuyển hóa glucose của glioblastoma có thể định lượng và nhắm mục tiêu.

2. Hạn chế chế độ ăn serine và glycine cung cấp một biện pháp bổ trợ chi phí thấp, ít độc tính cho các phương pháp điều trị thông thường.

3. Theo dõi đồng vị ngắn hạn trước phẫu thuật có thể dự đoán sự phụ thuộc của bệnh nhân vào serine môi trường, cho phép phân loại những người sẽ được hưởng lợi nhiều nhất từ các can thiệp chuyển hóa.

Hiện đang tiến hành một thử nghiệm lâm sàng (NCT05078775) nhằm tích hợp hồ sơ chuyển hóa cụ thể của bệnh nhân vào kế hoạch điều trị cá nhân. Trong tương lai gần, các bác sĩ phẫu thuật có thể thực hiện theo dõi glucose vài giờ trước phẫu thuật, cho phép đưa ra các khuyến nghị chế độ ăn cá nhân hóa để “cắt nguồn” hỗ trợ chuyển hóa quan trọng của glioblastoma.

Mô tả trường hợp: Hành trình của Emily với chuyển hóa glioblastoma

Emily, một giáo viên 52 tuổi được chẩn đoán mắc glioblastoma, đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ khối u. Theo một giao thức thí nghiệm, cô nhận 13C-glucose trước khi phẫu thuật, cho phép lập bản đồ chuyển hóa thời gian thực của khối u. Phân tích cho thấy sự hấp thu serine ngoại vi cao.

Đội ngũ lâm sàng khuyên cô kết hợp hóa trị và xạ trị tiêu chuẩn với chế độ ăn hạn chế serine/glycine. Trong vài tháng, các hình ảnh MRI cho thấy sự co lại đáng kể của khối u, và Emily báo cáo ít triệu chứng thần kinh hơn. Cách tiếp cận cá nhân này minh họa hứa hẹn của các liệu pháp chuyển hóa dựa trên dấu vân hóa học chính xác.

Kết luận

Nghiên cứu tiên phong này biến đổi sự hiểu biết của chúng ta về chuyển hóa glioblastoma—tiết lộ cách khối u cướp glucose làm vật liệu xây dựng thay vì năng lượng và tận dụng axit amin môi trường để duy trì sự phát triển nhanh chóng và kháng điều trị. Các kết quả này mở đường cho các can thiệp chuyển hóa sáng tạo, hiệu quả về chi phí, chọn lọc cung cấp năng lượng cho khối u mà không gây hại cho mô não bình thường.

Khi lĩnh vực này phát triển, tích hợp hồ sơ chuyển hóa vào chăm sóc lâm sàng thường quy có thể cách mạng hóa điều trị glioblastoma, cải thiện sự sống còn và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân đối mặt với căn bệnh đáng sợ này.

Tham khảo

• Zhu Z, et al. Real-time tracing of glucose carbon reveals metabolic reprogramming in human glioblastoma. Nature. 2025 Sep 3; DOI:10.1038/s41586-025-09460-7.

• ClinicalTrials.gov. NCT05078775. Diet and metabolism-based treatment in glioblastoma. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05078775

• Warburg O. On the origin of cancer cells. Science. 1956 Feb 24;123(3191):309-14.

• Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 2009 May 22;324(5930):1029-33.

• Locasale JW. Serine, glycine and one-carbon units: cancer metabolism in full circle. Nat Rev Cancer. 2013 Aug;13(8):572-83.