Những điểm nổi bật
• Siêu âm tập trung tăng cường vi bong bong được hướng dẫn bằng MRI (MB-FUS) đã cho phép mở hàng rào máu-não (BBBO) có mục tiêu trong tất cả các lần điều trị trong một thử nghiệm đa trung tâm giai đoạn 1/2 của bệnh nhân mắc u não ác tính cao cấp mới chẩn đoán.
• MB-FUS kết hợp với temozolomide phụ trợ là khả thi và có hồ sơ an toàn chấp nhận được; hầu hết các sự cố liên quan đến MB-FUS đều ở mức độ 1-2.
• Thời gian sống trung bình là 31,3 tháng và thời gian sống không tiến triển trung bình là 13,5 tháng trong nhóm đơn tay này; BBBO cũng cho phép phát hiện tăng cường DNA tự do trong huyết tương từ khối u (biopsy lỏng âm thanh).
Nền tảng và nhu cầu chưa được đáp ứng
U não ác tính cao cấp, bao gồm glioblastoma (sử dụng phân loại WHO 2016 cho nghiên cứu này), vẫn là một trong những khối u não nguyên phát nguy hiểm nhất. Mặc dù đã cắt bỏ an toàn tối đa, xạ trị và temozolomide đồng thời cộng thêm (chu trình Stupp), tái phát gần như phổ biến. Một trở ngại sinh học trung tâm là hàng rào máu-não (BBB), hạn chế sự thâm nhập của thuốc vào các vùng biên giới xâm lấn của khối u và các khu vực trú ẩn, góp phần vào sự thất bại của điều trị.
Các chiến lược khác nhau đã tìm cách vượt qua hoặc tạm thời phá vỡ BBB để tăng cường việc đưa các chất hóa chất, sinh học và miễn dịch. Siêu âm tập trung hỗ trợ vi bong bong (MB-FUS) là kỹ thuật sử dụng siêu âm tần số thấp thông qua hộp sọ cùng với vi bong bong lưu thông để gây ra sự phá vỡ BBB kiểm soát, cục bộ và có thể phục hồi thông qua các tác động cơ học (bong bong ổn định). Các mô hình tiền lâm sàng đã cho thấy việc đưa thuốc tăng cường và tác dụng chống khối u với MB-FUS; công việc lâm sàng ban đầu đã khám phá sự an toàn và khả thi trong các rối loạn hệ thần kinh trung ương khác nhau.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
BT008NA (Liên minh ReFOCUSED) là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1/2 đơn tay, mở, đa trung tâm được thực hiện tại năm trung tâm ở Hoa Kỳ và Canada (ClinicalTrials.gov NCT03551249 và NCT03616860). Tiêu chí bao gồm chính là người lớn (18-80 tuổi) mắc u não ác tính cao cấp mới chẩn đoán, đã trải qua cắt bỏ an toàn tối đa, hoàn thành hóa xạ trị tiêu chuẩn 6 tuần, có chức năng cơ quan chấp nhận được và chỉ số trạng thái hoạt động Karnofsky ≥70, và bắt đầu temozolomide phụ trợ ở liều 150 mg/m².
Can thiệp: Điều trị MB-FUS được hướng dẫn bằng MRI, tần số 220 kHz, nhắm vào các vùng xâm lấn sau phẫu thuật, khối u. Các lần điều trị được thực hiện vào bất kỳ ngày nào trong 3 ngày đầu tiên của chu kỳ 28 ngày temozolomide, lên đến 6 chu kỳ. Việc tiêm vi bong bong và các thông số siêu âm được điều chỉnh để tạo ra BBBO kiểm soát, được theo dõi bằng hình ảnh thời gian thực và MRI tăng cường đối chiếu sau thủ thuật.
Các điểm cuối chính là sự an toàn (các sự cố không mong muốn được đánh giá và gán nguyên nhân) và khả thi (BBBO được nhìn thấy: tăng cường đối chiếu mới trên MRI T1 sau thủ thuật). Các điểm cuối phụ đã được xác định trước bao gồm thời gian sống (OS) và thời gian sống không tiến triển (PFS). Phân tích theo ý định điều trị. Thử nghiệm được tài trợ bởi Quốc gia Viện Sức khỏe và Insightec và hiện đã đóng cửa đăng ký.
Các phát hiện chính
Tuyển chọn và dân số: Từ 16 tháng 10 năm 2018 đến 9 tháng 3 năm 2022, 34 người tham gia đã được tuyển chọn và đánh giá. Độ tuổi trung bình là 51,5 tuổi (ĐK 13,0). Thời gian theo dõi trung bình là 44,5 tháng (KTC 95% 34,9-57,3). Theo tự báo cáo, 53% là nữ và 82% là người da trắng; tất cả đều không phải người gốc Tây Ban Nha.
Khả thi: BBBO
BBBO được nhìn thấy trên MRI T1 sau thủ thuật trong tất cả các lần điều trị, chỉ ra sự tăng cường cục bộ lặp lại phù hợp với việc mở BBB tạm thời trong các vùng mục tiêu sau phẫu thuật. Sự quan sát phổ biến của BBBO qua các phiên hỗ trợ độ tin cậy của quy trình khi được thực hiện tại các trung tâm chuyên biệt có hướng dẫn MRI.
An toàn
Tổng cộng 176 sự cố không mong muốn đã được ghi nhận trong suốt thử nghiệm và được phân loại theo mức độ liên quan: 54 (31%) được gán nguyên nhân do hóa trị (temozolomide), 10 (6%) do bệnh nền, 87 (49%) do việc thực hiện MB-FUS, và 25 (14%) không liên quan. Các sự cố liên quan đến MB-FUS chủ yếu ở mức độ 1-2 (40 mức độ 1 [46%], 46 mức độ 2 [53%]) và một sự cố mức độ 3 duy nhất (1%). Không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị. Trong toàn bộ nhóm, bảy (21%) người tham gia gặp sự cố mức độ 3-5: hai sự cố mức độ 5 là cái chết do bệnh; ba sự cố mức độ 4 là độc tính huyết học do temozolomide; tổng cộng tám sự cố mức độ 3 xảy ra (ba liên quan đến temozolomide, một liên quan đến MB-FUS, ba liên quan đến bệnh, một không liên quan). Dữ liệu này cho thấy MB-FUS có thể được thực hiện với hồ sơ an toàn cấp tính chấp nhận được khi kết hợp với temozolomide tiêu chuẩn tại các trung tâm có kinh nghiệm.
Kết quả sống còn
Thời gian sống trung bình là 31,3 tháng (KTC 95% 21,1-chưa đạt). Thời gian sống không tiến triển trung bình là 13,5 tháng (KTC 95% 9,9-26,9). Các con số này so sánh thuận lợi với các mốc chuẩn lịch sử cho u glioblastoma mới chẩn đoán được điều trị theo tiêu chuẩn (thời gian sống trung bình ≈14-16 tháng trong các thử nghiệm then chốt cũ hơn, và lâu hơn trong một số nhóm được chọn hiện đại). Tuy nhiên, việc diễn giải cần thận trọng vì đây là một thử nghiệm đơn tay với tiêu chuẩn lựa chọn (sau hóa xạ trị, KPS ≥70) và có khả năng tuyển chọn bệnh nhân có các yếu tố tiên lượng thuận lợi hơn.
Biopsy lỏng âm thanh: DNA tự do trong huyết tương
Nghiên cứu báo cáo rằng quá trình bệnh lý cụ thể của bệnh nhân phù hợp với xu hướng của DNA tự do trong huyết tương được làm giàu bằng MB-FUS, cho thấy việc mở BBB tạm thời có thể tăng cường việc giải phóng DNA khối u vào tuần hoàn và cho phép giám sát phân tử không xâm lấn (một ‘biopsy lỏng âm thanh’). Phát hiện thăm dò này gợi ý khả năng giám sát tăng cường và phát hiện sớm tái phát bằng cách sử dụng dấu hiệu sinh học huyết tương sau BBBO, mặc dù cần nhiều kiểm chứng hơn.
Bình luận và diễn giải của chuyên gia
Lý do và tính thuyết phục: MB-FUS tạo ra sự phá vỡ BBB tạm thời thông qua sự bong bong ổn định của vi bong bong lưu thông, tăng cường tính thấm mạch và giúp đưa các chất hóa dược và macromolecule vào mô não. Mặc dù temozolomide có thể đi qua BBB nguyên vẹn ở một mức độ nào đó, các tế bào khối u xâm lấn ở các vùng biên giới có thể không đủ tiếp xúc với nồng độ điều trị; MB-FUS có thể tăng cường việc đưa temozolomide vào địa phương và có tiềm năng tăng cường độc tính hóa học chống lại bệnh còn sót lại.
Ý nghĩa lâm sàng: Thử nghiệm xác nhận rằng việc nhắm mục tiêu vùng sau phẫu thuật bằng MRI hướng dẫn MB-FUS là khả thi ở nhiều trung tâm và có thể kết hợp an toàn với temozolomide phụ trợ. Thời gian sống trung bình được quan sát (31,3 tháng) đáng chú ý so với các đối chứng lịch sử, nhưng không thể suy luận nguyên nhân từ thiết kế không ngẫu nhiên. Hồ sơ an toàn—chủ yếu là các sự cố MB-FUS mức độ thấp—là đáng tin cậy, mặc dù cần giám sát dài hạn về các tác động chậm (ví dụ, thay đổi nhận thức, chảy máu vi thể, tương tác hoại tử xạ trị).
Hạn chế và nguồn gốc thiên lệch
Các hạn chế chính bao gồm thiết kế đơn tay, kích thước mẫu nhỏ (n=34), thiên lệch lựa chọn tiềm ẩn đối với bệnh nhân trẻ và khỏe mạnh, sự đa dạng chủng tộc/dân tộc hạn chế, và việc thực hiện điều trị tại các trung tâm có kinh nghiệm với thiết bị chuyên biệt (hệ thống MRI hướng dẫn 220 kHz). Đối chứng là dữ liệu lịch sử; sự nhiễu loạn do lựa chọn bệnh nhân và các yếu tố tiên lượng không đo được khác có thể giải thích cho sự khác biệt về thời gian sống được quan sát. Mối quan hệ giữa thiết bị và tài trợ (tài trợ chung bởi ngành công nghiệp Insightec) nhấn mạnh nhu cầu về việc tái tạo độc lập và thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi.
Các dấu hiệu an toàn cần theo dõi trong các nghiên cứu tương lai
Mặc dù các sự cố cấp tính MB-FUS chủ yếu ở mức độ thấp, các điểm cuối an toàn quan trọng cho các thử nghiệm quyết định nên bao gồm tỷ lệ chảy máu triệu chứng hoặc trên hình ảnh, phù nề mới hoặc tiến triển, hoại tử xạ trị và kết quả nhận thức. Mật độ hộp sọ và các thông số siêu âm ảnh hưởng đến việc gửi năng lượng và hiệu quả BBBO; vai trò của chúng nên được đánh giá một cách triển vọng.
Nghĩa vụ lâm sàng và hướng nghiên cứu tương lai
Lâm sàng: MB-FUS cộng với temozolomide vẫn đang được nghiên cứu. Kỹ thuật này đầy hứa hẹn nhưng chưa sẵn sàng cho sử dụng lâm sàng thông thường ngoài các thử nghiệm. Nên cân nhắc chuyển đến các trung tâm đang chạy các thử nghiệm triển vọng cho bệnh nhân đủ điều kiện.
Hướng đề xuất cho các thử nghiệm tương lai
• Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT): Cần thiết để xác định hiệu quả. Một RCT so sánh temozolomide phụ trợ tiêu chuẩn với temozolomide cộng với MB-FUS theo lịch trình (được phân tầng theo methylation MGMT, mức độ cắt bỏ, trạng thái hoạt động) nên được thiết kế với thời gian sống (OS) là điểm cuối chính và các điểm cuối thứ cấp về nhận thức và chất lượng cuộc sống đã được xác định trước.
• Tối ưu hóa thời gian liều và mục tiêu: Đánh giá thời điểm temozolomide tương đối với BBBO tối đa hóa nồng độ thuốc trong mô và tiêu diệt tế bào khối u; so sánh siêu âm đơn vị và đa mục tiêu; tiêu chuẩn hóa năng lượng siêu âm và liều lượng vi bong bong với theo dõi bong bong để tối ưu hóa hiệu quả và an toàn.
• Chiến lược kết hợp: MB-FUS có thể là nền tảng để đưa các chất không thâm nhập BBB tốt (kháng thể lớn, kháng thể-kết hợp chất hóa dược, virus oncolytic, liệu pháp tế bào). Thử nghiệm kết hợp MB-FUS với liệu pháp miễn dịch hoặc các chất phân tử đáng được khám phá.
• Phát triển dấu hiệu sinh học: Kiểm chứng khái niệm biopsy lỏng âm thanh trong các nhóm lớn hơn, xác định độ nhạy/đặc hiệu cho việc phát hiện tái phát, và tích hợp DNA tự do trong huyết tương với hình ảnh và các thuật toán ra quyết định lâm sàng.
Kết luận
Thử nghiệm đa trung tâm giai đoạn 1/2 này cho thấy MRI hướng dẫn MB-FUS có thể mở hàng rào máu-não một cách lặp lại trong các vùng sau phẫu thuật, kết hợp an toàn với temozolomide phụ trợ tiêu chuẩn, và cho phép làm giàu DNA tự do trong huyết tương cho việc giám sát không xâm lấn tiềm năng. Kết quả sống còn được quan sát là hứa hẹn nhưng phải được diễn giải thận trọng do thiết kế không ngẫu nhiên và dân số được chọn lọc. Kết quả cung cấp lý do mạnh mẽ cho các thử nghiệm ngẫu nhiên có quy mô đủ để xác định xem MB-FUS có cải thiện thời gian sống hoặc chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân mắc u não ác tính cao cấp hay không và xác định vai trò của nó như một nền tảng đưa thuốc.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Thử nghiệm được tài trợ bởi Quốc gia Viện Sức khỏe và Insightec. ClinicalTrials.gov identifiers: NCT03551249 (Hoa Kỳ) và NCT03616860 (Canada).
Tham khảo
1. Woodworth GF, Anastasiadis P, Ozair A, et al. Microbubble-enhanced transcranial focused ultrasound with temozolomide for patients with high-grade glioma (BT008NA): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2025 Dec;26(12):1651-1664. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00492-9. PMID: 41308679.
2. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96. doi: 10.1056/NEJMoa043330.
Ghi chú của tác giả
Bài viết này tổng hợp và diễn giải kết quả đã được công bố từ thử nghiệm BT008NA. Các góc nhìn được cung cấp nhằm hướng dẫn các bác sĩ và nhà nghiên cứu trong việc đánh giá tiềm năng và hạn chế của MB-FUS trong u não ác tính cao cấp và thông tin cho các xem xét thiết kế cho các thử nghiệm tương lai.