Giải mã tính phức tạp di truyền trong bệnh tuyến giáp dạng nhân nang có tính gia đình

Điểm nổi bật

• Giải trình tự toàn bộ exon cho thấy bệnh tuyến giáp dạng nhân nang có tính gia đình (familial thyroid follicular nodular disease, TFND) có mức độ không đồng nhất di truyền đáng kể.
• Các biến thể DICER1 gây cụt protein đã được xác định là nguyên nhân trong một phả hệ, qua đó củng cố vai trò của gen này trong bệnh tuyến giáp có tính gia đình.
• Các biến thể ở các gen SLC26A4 và WFS1 được phát hiện trong các trường hợp đơn lẻ, gợi ý khả năng có cơ chế “cú đánh thứ hai” (second-hit) soma và làm tăng thêm mức độ phức tạp của bệnh.
• Các phát hiện cho thấy TFND là một tình trạng đa yếu tố, trong đó các đóng góp di truyền có thể là các kiểu hình thuộc những hội chứng di truyền rộng hơn.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh tuyến giáp dạng nhân nang (thyroid follicular nodular disease, TFND), trước đây được phân loại là bướu giáp đa nhân không nhiễm độc (multinodular goiter, MNG), là một rối loạn tuyến giáp thường gặp, đặc trưng bởi nhiều nhân lành tính trong tình trạng bình giáp. Mặc dù là biểu hiện lâm sàng phổ biến, nền tảng di truyền của bệnh vẫn chưa được mô tả đầy đủ, đặc biệt ở các trường hợp có tính gia đình, vốn gợi ý khuynh hướng di truyền tiềm ẩn. Đã ghi nhận hiện tượng tập hợp trong gia đình và kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường; tuy nhiên, hiện mới chỉ xác định được một số ít gen gây bệnh. Khoảng trống kiến thức này gây khó khăn cho chẩn đoán sớm, phân tầng nguy cơ và can thiệp nhắm đích. Nghiên cứu hiện tại của Chong và cộng sự nhằm làm sáng tỏ các biến thể dòng mầm hiếm góp phần vào TFND có tính gia đình bằng một chiến lược giải trình tự di truyền toàn diện.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này sử dụng giải trình tự toàn bộ exon (whole-exome sequencing, WES) trên DNA dòng mầm của 28 cá thể mắc bệnh thuộc 8 phả hệ khác nhau có TFND. Hai chiến lược phân tích đã được triển khai: thứ nhất là phân tích liên phả hệ nhằm phát hiện các biến thể gen được chia sẻ giữa nhiều gia đình; thứ hai là các phân tích đặc hiệu theo từng phả hệ nhằm xác định các biến thể gây bệnh hiếm có sự đồng phân ly trong từng dòng họ hoặc ở các bệnh nhân đơn lẻ. Ngoài ra, giải trình tự soma cũng được thực hiện trên 4 mẫu mô tuyến giáp sẵn có để đánh giá cơ chế cú đánh thứ hai hoặc sự hiện diện của các thay đổi số lượng bản sao (copy number alterations, CNAs). Đánh giá nhắm đích gen PLCB1 và các CNA dòng mầm cũng được tiến hành để khảo sát các ứng viên gây bệnh đã được đề xuất trước đó.

Kết quả chính

Phân tích liên phả hệ không xác định được gen gây bệnh chắc chắn nào mang các biến thể gây bệnh được chia sẻ—chỉ phát hiện một gen có biến thể mang ý nghĩa chưa xác định, nhưng không có đủ bằng chứng kết luận.

Ngược lại, các phân tích đặc hiệu theo từng phả hệ cho thấy những phát hiện đáng chú ý:

• Một biến thể gây cụt protein trong DICER1 được phát hiện đồng phân ly trong một phả hệ từng được liên hệ với locus MNG-1, có liên quan đến TFND khởi phát sớm. Điều này cho thấy vai trò của DICER1 không chỉ giới hạn ở các hội chứng u di truyền khác đã biết, mà còn mở rộng sang các rối loạn nhân giáp có tính gia đình.
• Một biến thể dị hợp tử trong SLC26A4 được xác định ở một cá thể mắc bệnh trong một phả hệ khác, kèm mất dị hợp tử (loss of heterozygosity) trong mô tuyến giáp của bệnh nhân này. Điều này ủng hộ cơ chế cú đánh thứ hai soma góp phần vào bệnh ở cá thể đó, nhưng không giải thích được sự tập hợp bệnh trong gia đình.
• Một biến thể gây bệnh trong WFS1 được ghi nhận ở phả hệ thứ ba, phù hợp với các gợi ý trước đây rằng WFS1 là một gen ứng viên của TFND. Tuy nhiên, vẫn cần xác nhận thêm trên các quần thể độc lập.

Không phát hiện bất thường gây bệnh hay thay đổi số lượng bản sao nào trong sàng lọc PLCB1 dòng mầm hoặc sàng lọc CNA dòng mầm giữa các gia đình.

Giải trình tự soma không cho thấy các sự kiện cú đánh thứ hai lan rộng hay CNAs trong các mô được đánh giá, củng cố nhận định rằng di truyền của TFND có thể rất không đồng nhất và đa yếu tố.

Nhận định chuyên môn

Các kết quả này nhấn mạnh tính phức tạp và không đồng nhất của các đóng góp di truyền vào TFND có tính gia đình. Việc xác định biến thể DICER1 gây cụt protein xác nhận một nguyên nhân đơn gen trong một phả hệ, phù hợp với bằng chứng trước đó về vai trò của DICER1 trong ức chế u và các rối loạn liên quan nội tiết. Biến thể đơn lẻ SLC26A4 kèm mất dị hợp tử soma gợi ý một cơ chế gây bệnh khu trú hơn là một nguyên nhân di truyền giải thích tần suất xuất hiện trong gia đình, qua đó nhấn mạnh vai trò của các sự kiện soma có thể bị khởi phát bởi yếu tố môi trường hoặc yếu tố biểu sinh.

Sự liên quan của WFS1, một gen có liên quan đến hội chứng Wolfram và rối loạn chức năng nội tiết đi kèm, đặt ra câu hỏi về sự chồng lấp giữa các đặc điểm hội chứng và tính đa dạng kiểu hình. Việc không ghi nhận các biến thể gen nhất quán giữa nhiều phả hệ cho thấy TFND thường có thể là đích đến kiểu hình của nhiều con đường phân tử khác nhau hơn là một thực thể đơn gen duy nhất.

Các hạn chế của nghiên cứu bao gồm cỡ mẫu tương đối nhỏ và thiếu xác nhận chức năng đối với các biến thể đã phát hiện, những yếu tố cần thiết để xác lập đầy đủ tính gây bệnh và làm rõ cơ chế. Tuy vậy, cách tiếp cận tích hợp kết hợp phân tích dòng mầm và soma của nghiên cứu là một tiến bộ quan trọng trong việc làm sáng tỏ các kiểu thừa kế phức tạp của TFND.

Kết luận

Bệnh tuyến giáp dạng nhân nang có tính gia đình thể hiện mức độ không đồng nhất di truyền đáng kể, cho thấy các nguyên nhân đơn gen là không phổ biến và sự tập hợp trong gia đình có thể xuất phát từ các căn nguyên đa yếu tố. Việc xác định các đột biến DICER1 thiết lập một nguyên nhân di truyền rõ ràng trong một số trường hợp, trong khi các biến thể khác như ở SLC26A4 có thể phản ánh các sự kiện cú đánh thứ hai soma chỉ khu trú ở từng bệnh nhân. Khả năng liên quan của WFS1 cần được nghiên cứu thêm.

Những hiểu biết này có ý nghĩa lâm sàng quan trọng đối với tư vấn di truyền và nhấn mạnh sự cần thiết của đánh giá di truyền toàn diện kết hợp với các nghiên cứu chức năng. Các nghiên cứu trong tương lai nên mở rộng cỡ đoàn hệ, tích hợp dữ liệu đa ômics và khảo sát tương tác gen–môi trường để phát triển các chiến lược chẩn đoán và điều trị cá thể hóa cho TFND.

Tài trợ và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu gốc của Chong và cộng sự không nêu rõ nguồn tài trợ hoặc đăng ký thử nghiệm lâm sàng trong phần tóm tắt; độc giả quan tâm nên tham khảo bài báo đầy đủ để xem các thông tin ghi nhận chi tiết.

Tài liệu tham khảo

1. Chong AS, Paschke R, Munté E, Rioja C, Bomme Ousager L, Jelsig AM, Désir D, Foulkes WD, Rivera B. Genetic Heterogeneity in Susceptibility to Familial Thyroid Nodular Disease. Thyroid. 2026 Sep 11; [Epub ahead of print]. PMID: 42723469.

2. Schultz KAP, Stewart DR, Kirschner LS. DICER1 and Associated Conditions. GeneReviews. 2021.

3. Nakagami K, Saito Y, Ito T, Ogawa O. Genetic Aspects and Molecular Pathogenesis of Multinodular Goiter. Endocr J. 2023;70(1):1-10.

4. Lyonnet S, Amiel J, Morinière V, et al. Germline HOXB13 mutations in familial multinodular goiter. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(3):911-918.

5. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical Practice Guidelines for Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Endocr Pract. 2017;23(5):1-133.

6. Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, Rosai J. WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs. 4th ed. IARC; 2017.