Ức chế biểu sinh FoxO1 ở tế bào gan: Cơ chế mới làm rối loạn cân bằng miễn dịch tại gan và thúc đẩy viêm

Điểm nổi bật

• Trong giai đoạn viêm gan, biểu hiện FoxO1 của tế bào gan bị ức chế theo cơ chế biểu sinh thông qua methyl hóa đôi histone H3K9 do JMJD1C điều hòa.
• Sự mất FoxO1 ở tế bào gan làm rối loạn cân bằng miễn dịch tại chỗ bằng cách thay đổi apoptosis của tế bào NKT và thúc đẩy sự tích tụ của bạch cầu trung tính.
• FoxO1 cảm ứng biểu hiện CD1d ở tế bào gan thông qua tổng hợp acid retinoic, một con đường then chốt trong kiểm soát tế bào NKT.
• Nhắm trúng trục FoxO1-JMJD1C-CD1d mở ra một hướng điều trị mới cho các bệnh gan viêm như viêm gan do rượu và bệnh schistosomiasis ở gan.

Bối cảnh nghiên cứu

Sự rối loạn cân bằng miễn dịch tại gan là nền tảng bệnh sinh của nhiều bệnh gan viêm, bao gồm viêm gan do rượu và viêm gan liên quan đến schistosomiasis. Mặc dù các tế bào miễn dịch từ lâu đã được xem là có liên quan đến viêm gan, những phát hiện gần đây cho thấy tế bào gan, là thành phần nhu mô gan chủ yếu, giữ vai trò điều hòa miễn dịch trung tâm. FoxO1, một yếu tố phiên mã đã được nghiên cứu rộng rãi về vai trò trong chuyển hóa và hằng định nội môi tế bào, vẫn chưa rõ chức năng trong việc duy trì ổn định miễn dịch ở gan. Hiểu rõ cơ chế mà FoxO1 của tế bào gan ảnh hưởng đến động học của các tế bào miễn dịch là rất quan trọng để mở rộng các chiến lược điều trị cho viêm gan, một tình trạng liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh cao và xơ hóa tiến triển.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu này tiến hành một khảo sát chuyển dịch học toàn diện, kết hợp phân tích mô gan người và nhiều mô hình chuột. Các mẫu gan từ bệnh nhân mắc nhiều bệnh gan liên quan đến viêm được phân tích để đánh giá biểu hiện FoxO1 và mối tương quan với đặc điểm lâm sàng của viêm và xơ hóa. Một mô hình chuột knockout Foxo1 đặc hiệu ở tế bào gan (FoxO1 △hepa) được xây dựng để đánh giá tác động in vivo đối với hằng định nội môi miễn dịch và tình trạng viêm. Các nghiên cứu chức năng bao gồm mô hình viêm gan do rượu và mô hình chuột schistosomiasis, sử dụng can thiệp gen nhắm trúng đích ở tế bào gan. Các phương pháp đa omics—giải trình tự phiên mã toàn bộ (bulk transcriptomics), giải trình tự RNA đơn bào (single-cell RNA sequencing) và lập hồ sơ epigenome bằng CUT&Tag—được sử dụng để làm rõ cơ chế phân tử, tập trung vào điều hòa FoxO1 và các con đường hạ nguồn.

Kết quả chính

Phân tích mô gan người cho thấy biểu hiện FoxO1 giảm rõ rệt trong các gan bị viêm, và mức giảm này tương quan nghịch với mức độ viêm cũng như mức độ xơ hóa. Ở mô hình chuột FoxO1 △hepa, viêm gan nhẹ tự phát xuất hiện vào tuần thứ 15 đến 18 tuổi, đặc trưng bởi sự thâm nhiễm gia tăng của tế bào T tự nhiên diệt (NKT) và bạch cầu trung tính. Việc loại bỏ chọn lọc tế bào NKT ở chuột thiếu FoxO1 tại tế bào gan giúp cải thiện sự tích tụ bạch cầu trung tính và làm giảm đáng kể viêm gan cũng như tổn thương mô trong cả mô hình viêm gan do rượu và schistosomiasis ở gan.

Về cơ chế, FoxO1 kiểm soát quá trình tổng hợp acid retinoic trong tế bào gan, yếu tố thiết yếu để cảm ứng biểu hiện CD1d, một phân tử then chốt trong việc trình diện kháng nguyên lipid cho tế bào NKT. Sự cảm ứng CD1d ở tế bào gan này là cần thiết để điều hòa apoptosis của tế bào NKT và duy trì cân bằng miễn dịch. Nghiên cứu cũng xác định một cách mới mẻ rằng mất JMJD1C—một chất điều hòa biểu sinh—trong tế bào gan dẫn đến tích tụ methyl hóa đôi histone H3 lysine 9 ức chế (H3K9me2) tại promoter của Foxo1, từ đó ức chế hoạt tính phiên mã của gen này. Sự ức chế biểu sinh này làm gián đoạn điều hòa hằng định nội môi miễn dịch qua FoxO1, qua đó thúc đẩy viêm gan bệnh lý.

Bình luận của chuyên gia

Những phát hiện này góp phần quan trọng trong việc nâng cao hiểu biết về điều hòa miễn dịch do tế bào gan chi phối trong viêm gan. Bằng cách làm sáng tỏ trục FoxO1-JMJD1C-CD1d, nghiên cứu đã nhấn mạnh sự tương tác chéo mới giữa biến đổi biểu sinh và điều hòa tế bào miễn dịch trong bệnh lý gan. Việc xác định FoxO1 của tế bào gan là một “phanh” hằng định nội môi quan trọng đối với viêm qua trung gian tế bào NKT và bạch cầu trung tính mở ra các hướng can thiệp điều trị tiềm năng nhằm điều biến con đường này. Tuy nhiên, vẫn cần nghiên cứu thêm để chuyển hóa các phát hiện này thành can thiệp lâm sàng, bao gồm xác nhận trên các đoàn hệ người rộng hơn và đánh giá tính an toàn của việc nhắm trúng các con đường do FoxO1 điều hòa. Ngoài ra, việc phân tích các yếu tố thượng nguồn điều hòa biểu hiện JMJD1C có thể cung cấp các mục tiêu toàn diện hơn để làm giảm sự ức chế biểu sinh gây rối loạn hằng định nội môi miễn dịch tại gan.

Kết luận

Nghiên cứu này phát hiện một cơ chế trước đây chưa được ghi nhận, theo đó FoxO1 của tế bào gan, được duy trì bởi JMJD1C, ức chế viêm gan thông qua biểu hiện CD1d phụ thuộc acid retinoic, từ đó điều hòa apoptosis của tế bào NKT và sự thâm nhiễm bạch cầu trung tính. Sự ức chế biểu sinh của FoxO1 làm gián đoạn trục này, thúc đẩy rối loạn điều hòa miễn dịch tại gan và viêm. Những kết quả này xác lập FoxO1 của tế bào gan là một nút điều hòa miễn dịch quan trọng và đề xuất con đường FoxO1-JMJD1C-CD1d là mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn cho nhiều bệnh gan viêm, bao gồm viêm gan do rượu và schistosomiasis ở gan.

Tài trợ và thử nghiệm lâm sàng

Nguồn tài trợ và bất kỳ đăng ký thử nghiệm lâm sàng liên quan nào không được nêu chi tiết trong tóm tắt công bố của nghiên cứu này. Các nghiên cứu tiếp theo nhằm khám phá mục tiêu điều trị và xác nhận lâm sàng sẽ được hưởng lợi từ các chương trình dịch chuyển học có tài trợ.

Tài liệu tham khảo

Lei Z, Wu Y, Xue W, Zhu D, Shen J, Mao C, Wang Z, Huang C, Zhang Y, Zhu J, Xu L, Li Y, Zhang X, Liu S, Chen X, Ye C, Zhou S, Su C. Epigenetic repression of hepatocyte FoxO1 disrupts local immune homeostasis and promotes liver inflammation. Hepatology (Baltimore, Md.). 2025 Nov 4;84(2):469-486. PMID: 41190981.