Nổi bật
– Thử nghiệm đa trung tâm ENAVEN-AML giai đoạn 1b/2 đánh giá enasidenib (chất ức chế IDH2) kết hợp với venetoclax (chất ức chế BCL-2) ở 27 bệnh nhân mắc AML hoặc MDS tái phát hoặc kháng thuốc đột biến IDH2.
– Sự kết hợp này tạo ra tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) 62% (16/26) ở bệnh nhân AML, với 50% (13/26) đạt được remission hoàn toàn.
– An toàn đáng chú ý vì tỷ lệ cao của sốt trung bạch cầu thấp cấp độ ≥3 và nhiễm trùng; không ghi nhận độc tính giới hạn liều hoặc tử vong liên quan đến điều trị. Liều đề xuất cho giai đoạn 2 là venetoclax 400 mg mỗi ngày và enasidenib 100 mg mỗi ngày.
Nền tảng: nhu cầu lâm sàng và cơ sở sinh học
Đột biến IDH2 là phổ biến trong AML ở người lớn và xác định một nhóm phân tử có thể nhắm mục tiêu. Đột biến IDH2 sản xuất oncometabolite 2-hydroxyglutarate, gây cản trở sự biệt hóa bình thường của tế bào máu. Enasidenib, chất ức chế IDH2 uống có chọn lọc, gây biệt hóa và đã chứng minh hiệu quả đơn độc trong AML tái phát/kháng thuốc đột biến IDH2. Venetoclax, chất ức chế BCL-2 uống, đã cho thấy sự hiệp đồng với các chất hypomethylating và hóa trị liệu gây độc tế bào bằng cách thúc đẩy apoptosis của tế bào myeloid ác tính. Các mô hình tiền lâm sàng cho thấy tế bào AML đột biến IDH có sự phụ thuộc tương đối vào BCL-2 và việc kết hợp ức chế IDH2 với venetoclax có thể tạo ra hiệu ứng chống leukemia cộng gộp hoặc hiệp đồng. Tuy nhiên, đánh giá lâm sàng về chiến lược nhắm mục tiêu kép này trong môi trường tái phát/kháng thuốc còn hạn chế. Thử nghiệm ENAVEN-AML giải quyết khoảng trống này bằng cách thử nghiệm sự kết hợp trong bệnh nhân mắc bệnh đột biến IDH2 đã thất bại ít nhất một liệu pháp trước đó.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
ENAVEN-AML là một thử nghiệm đơn nhánh, đa trung tâm, giai đoạn 1b/2 được thực hiện tại hai trung tâm ở Canada và đăng ký dưới số NCT04092179. Đối tượng đủ tiêu chuẩn (≥18 tuổi) có trạng thái hoạt động ECOG 0–2, đột biến IDH2 (Arg140 hoặc Arg172) được xác nhận, và AML hoặc MDS tái phát hoặc kháng thuốc sau ít nhất một liệu pháp trước đó. Điều trị bao gồm venetoclax uống với giai đoạn 3 ngày lên 400 mg mỗi ngày từ ngày 1 chu kỳ 1, và enasidenib 100 mg mỗi ngày bắt đầu từ ngày 15 chu kỳ 1. Phần giai đoạn 1b đánh giá an toàn, độc tính giới hạn liều (DLT), và xác định liều đề xuất cho giai đoạn 2 (RP2D). Phần giai đoạn 2 đánh giá hiệu quả chống leukemia sơ bộ với tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) theo nguyên tắc điều trị (ITT) là điểm cuối chính. An toàn và hiệu quả được phân tích trên dữ liệu tổng hợp từ cả hai phần của nghiên cứu.
Kết quả chính
Từ ngày 12 tháng 11 năm 2020 đến ngày 5 tháng 7 năm 2022, 27 bệnh nhân đã được đăng ký (13 giai đoạn 1b; 14 giai đoạn 2). Thời gian theo dõi trung bình tại thời điểm cắt số liệu ngày 30 tháng 9 năm 2023 là 20,2 tháng (IQR 15,0–23,0). Đặc điểm cơ bản bao gồm độ tuổi trung bình 70 tuổi (IQR 55–76); 26 bệnh nhân mắc AML tái phát/kháng thuốc và một bệnh nhân mắc MDS tái phát.
Hiệu quả
Trong số 26 bệnh nhân AML có thể đánh giá, ORR là 62% (95% CI 41–80; 16/26). Remission hoàn toàn (CR) được quan sát ở 13/26 (50%). Bệnh nhân duy nhất mắc MDS tái phát không đáp ứng. Những kết quả này cho thấy hoạt động đáng kể của phác đồ hai thuốc trong nhóm bệnh nhân đã điều trị nhiều lần và được lựa chọn theo phân tử.
An toàn
Tín hiệu an toàn chính là huyết học và nhiễm trùng. Các tác dụng phụ nghiêm trọng (TEAEs) cấp độ ≥3 phổ biến nhất là sốt trung bạch cầu thấp (11/27, 41%), nhiễm trùng chung (8/27, 30%), giảm tiểu cầu (7/27, 26%), viêm phổi (6/27, 22%), nhiễm trùng huyết (5/27, 19%), và thiếu máu (5/27, 19%). Một trường hợp hội chứng biệt hóa liên quan đến chất ức chế IDH đã được báo cáo. Sự cố nghiêm trọng (SAEs) xảy ra ở 17/27 (62%), phổ biến nhất là nhiễm trùng (11/27, 41%) và chảy máu não (5/27, 19%). Không ghi nhận độc tính giới hạn liều hoặc tử vong liên quan đến điều trị. Dựa trên an toàn và khả năng dung nạp, RP2D là venetoclax 400 mg mỗi ngày và enasidenib 100 mg mỗi ngày.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
ENAVEN-AML cho thấy việc kết hợp enasidenib với venetoclax khả thi, dung nạp tốt ở liều lượng đơn độc đầy đủ, và tạo ra tỷ lệ đáp ứng đáng khích lệ trong AML tái phát/kháng thuốc đột biến IDH2. Tỷ lệ ORR 62% và tỷ lệ CR 50% trong nhóm nhỏ này là đáng chú ý và hỗ trợ cơ sở sinh học cho thấy việc ức chế kép IDH2 và BCL-2 có thể tạo ra hoạt động chống leukemia có ý nghĩa lâm sàng.
Tuy nhiên, hồ sơ độc tính—đặc biệt là tỷ lệ cao của sốt trung bạch cầu thấp, nhiễm trùng nghiêm trọng, và chảy máu não—yêu cầu thận trọng. Nhiều bệnh nhân mắc AML tái phát/kháng thuốc đã có nguy cơ cao về myelosuppression và nhiễm trùng từ ban đầu; việc thêm venetoclax (gây giảm bạch cầu sớm mạnh mẽ trong các phác đồ AML) vào enasidenib dường như làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Việc không có tử vong liên quan đến điều trị và không có DLTs là đáng yên tâm, nhưng giám sát chặt chẽ, phòng ngừa nhiễm trùng, và các chiến lược giảm thiểu cytopenias (ngắt liều, hỗ trợ yếu tố tăng trưởng) sẽ quan trọng trong thực hành lâm sàng hoặc các nghiên cứu trong tương lai.
Vì ENAVEN-AML là một nghiên cứu đơn nhánh không có nhóm đối chứng ngẫu nhiên, hiệu quả nên được diễn giải cẩn thận so với kỳ vọng lịch sử. Kích thước nghiên cứu nhỏ và lựa chọn bệnh nhân có thể ảnh hưởng đến kết quả; do đó, các thử nghiệm ngẫu nhiên xác nhận hoặc các nhóm triển vọng lớn hơn sẽ cần thiết để xác định lợi ích của sự kết hợp so với các lựa chọn cứu chữa có sẵn, các phác đồ dựa trên venetoclax, hoặc enasidenib đơn độc.
Lợi thế và hạn chế
Lợi thế của nghiên cứu bao gồm lựa chọn phân tử cho đột biến IDH2, đánh giá an toàn và hoạt động có kế hoạch, và thời gian theo dõi chín chắn. Thử nghiệm cung cấp tín hiệu rõ ràng về hoạt động xứng đáng tiếp tục điều tra.
Các hạn chế chính là thiết kế đơn nhánh, kích thước mẫu nhỏ (n=27), các liệu pháp và dòng điều trị trước đó khác nhau, và các phân tích phân tử liên quan hạn chế được báo cáo trong tóm tắt chính. Tỷ lệ chảy máu não cao tương đối là đáng chú ý và yêu cầu đánh giá cẩn thận và khám phá các yếu tố góp phần (coagulopathy cơ bản, mức độ giảm tiểu cầu, thuốc phối hợp). Bệnh nhân MDS duy nhất được đăng ký không đủ để đưa ra kết luận cho dân số này.
Cân nhắc sinh học và dịch chuyển
Sự kết hợp nhắm mục tiêu các yếu điểm bổ sung: enasidenib giảm mức 2-HG và loại bỏ các rào cản biệt hóa, trong khi venetoclax tham gia vào đường apoptosis nội tại, mà tế bào bласты AML đột biến IDH có thể phụ thuộc đặc biệt. Công việc tương quan khám phá sự giảm 2-HG, thay đổi trong priming apoptosis, động lực học của clone, và ảnh hưởng của các đột biến phối hợp (ví dụ, NPM1, FLT3, TP53, ASXL1) sẽ quan trọng để xác định bệnh nhân nào được hưởng lợi nhiều nhất và thiết kế các chiến lược sắp xếp hợp lý hoặc phác đồ ba thuốc.
Hướng đi trong tương lai
Các bước tiếp theo quan trọng bao gồm: (1) các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh enasidenib kết hợp với venetoclax với các phác đồ cứu chữa tiêu chuẩn hoặc enasidenib đơn độc; (2) khám phá sự kết hợp sớm hơn trong quá trình bệnh (ví dụ, lần tái phát đầu tiên hoặc tiền tuyến cho bệnh nhân không phù hợp với hóa trị liệu cường độ cao); (3) các nghiên cứu tương quan chi tiết để xác định các dấu ấn sinh học của đáp ứng và kháng thuốc; (4) tối ưu hóa các thuật toán chăm sóc hỗ trợ để giảm nguy cơ nhiễm trùng và quản lý cytopenias; và (5) đánh giá thời gian đáp ứng và sống sót tổng thể trong các nhóm lớn hơn.
Các điểm thực tế cho bác sĩ
– Đối với bệnh nhân mắc AML tái phát hoặc kháng thuốc đột biến IDH2, enasidenib kết hợp với venetoclax là một lựa chọn nhắm mục tiêu hứa hẹn được hỗ trợ bởi dữ liệu giai đoạn 1b/2 cho thấy tỷ lệ CR và ORR cao.
– Điều trị yêu cầu giám sát chặt chẽ về neutropenia và các biến chứng nhiễm trùng; cân nhắc các biện pháp phòng ngừa, hỗ trợ yếu tố tăng trưởng sớm, và đánh giá kỹ lưỡng nguy cơ chảy máu và mức độ tiểu cầu thấp.
– Phác đồ nên được xem là đang được nghiên cứu ngoài các thử nghiệm cho đến khi có dữ liệu xác nhận; khuyến khích giới thiệu đến các thử nghiệm hoặc trung tâm tiến hành nghiên cứu thêm.
Kết luận
Thử nghiệm ENAVEN-AML cung cấp một bằng chứng quan trọng rằng việc nhắm mục tiêu cả IDH2 đột biến và BCL-2 có thể mang lại các đáp ứng lâm sàng đáng kể trong AML tái phát/kháng thuốc đột biến IDH2. Mặc dù các tín hiệu hiệu quả là đáng khích lệ, nhưng biến chứng nhiễm trùng và chảy máu nghiêm trọng nhấn mạnh nhu cầu áp dụng thận trọng và tiếp tục nghiên cứu trong các nhóm ngẫu nhiên và lớn hơn. Khoa học tương quan để tinh chỉnh lựa chọn bệnh nhân và các chiến lược chăm sóc hỗ trợ để giảm độc tính sẽ xác định vai trò cuối cùng của sự kết hợp này trong thực hành lâm sàng.
Quỹ tài trợ và đăng ký
Tài trợ: AbbVie và Bristol Myers Squibb. Đăng ký ClinicalTrials.gov: NCT04092179.
Tài liệu tham khảo được chọn
Richard-Carpentier G, Gupta G, Koraksic C, et al. Enasidenib kết hợp với venetoclax ở bệnh nhân mắc AML hoặc MDS tái phát hoặc kháng thuốc đột biến IDH2 (ENAVEN-AML): một thử nghiệm đa trung tâm, đơn nhánh, giai đoạn 1b/2. Lancet Haematol. 2025 Nov;12(11):e887-e897. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00254-6. PMID: 41075807.