Điểm nổi bật
- LB-102 (N-methyl amisulpride) cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê so với giả dược trong việc giảm các triệu chứng loạn thần ở người lớn mắc tâm thần phân liệt cấp tính.
- Thử nghiệm NOVA1 pha 2 kéo dài 28 ngày cho thấy mức giảm có ý nghĩa lâm sàng đối với tổng điểm PANSS ở cả liều 50 mg và 75 mg, với hồ sơ an toàn chấp nhận được.
- Liều cao hơn (100 mg) của LB-102 cho thấy ý nghĩa danh nghĩa nhưng đi kèm với tỷ lệ biến cố bất lợi tăng lên, do đó cần thận trọng tối ưu hóa liều.
Bối cảnh nghiên cứu
Tâm thần phân liệt là một rối loạn tâm thần phức tạp, được đặc trưng bởi các triệu chứng loạn thần như ảo giác, hoang tưởng và rối loạn nhận thức. Các đợt cấp thường đòi hỏi nhập viện và xử trí khẩn cấp. Mặc dù hiện nay đã có nhiều thuốc chống loạn thần, vẫn còn khoảng trống trong tối ưu hóa hiệu lực, khả năng dung nạp và hồ sơ an toàn, đặc biệt đối với các dẫn xuất benzamide mới. LB-102 là một benzamide mới có cấu trúc liên quan với amisulpride, tác động lên thụ thể dopamine D2/D3 với tính chọn lọc ưu thế tại hệ viền, có thể mang lại kiểm soát triệu chứng tốt hơn đồng thời giảm tác dụng ngoại tháp.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu NOVA1 là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, pha 2, được thực hiện tại nhiều trung tâm ở Hoa Kỳ từ tháng 12 năm 2023 đến tháng 8 năm 2024. Người tham gia đủ điều kiện là người lớn 18–55 tuổi, đang nhập viện hoặc cần nhập viện vì đợt cấp của tâm thần phân liệt cấp tính, với tiêu chí chọn vào nghiêm ngặt nhấn mạnh gánh nặng triệu chứng mức độ vừa đến nặng (tổng điểm PANSS 80–120; điểm ≥4 ở hai hoặc nhiều mục của phân thang Triệu chứng Dương tính; điểm CGI-S ≥4).
Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 3:3:3:1 để dùng LB-102 đường uống hằng ngày với các mức liều 50 mg, 75 mg, 100 mg hoặc giả dược trong thời gian điều trị nội trú 28 ngày. Quy trình gồm giai đoạn sàng lọc (tối đa 14 ngày), giai đoạn ổn định nội trú 5 ngày sau điều trị và giai đoạn theo dõi an toàn ngoại trú 2 tuần.
Điểm cuối chính là mức thay đổi từ ban đầu đến tuần 4 của tổng điểm PANSS, được phân tích bằng hiệu chỉnh đa bội Hochberg cho các liều 50 mg và 75 mg so với giả dược. Các điểm cuối thứ cấp bao gồm thay đổi điểm Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S), tỷ lệ đáp ứng CGI-S, điểm số các phân thang PANSS và Marder, cũng như tỷ lệ người đáp ứng được định nghĩa là cải thiện ≥20% trên PANSS.
Đánh giá an toàn bao gồm các biến cố bất lợi phát sinh trong điều trị (TEAEs), biến cố bất lợi nghiêm trọng, ngừng thuốc do biến cố bất lợi và theo dõi dấu hiệu sinh tồn.
Kết quả chính
Nghiên cứu tuyển chọn 359 người tham gia với phân bố nhân khẩu học cân bằng (tuổi trung bình 39,1; nam giới 80,8%). Mức độ nặng của triệu chứng tại thời điểm ban đầu tương đương giữa các nhóm (tổng điểm PANSS trung bình khoảng 94).
Cả nhóm LB-102 50 mg và 75 mg đều đạt mức giảm tổng điểm PANSS có ý nghĩa thống kê so với giả dược ở tuần 4 (mức thay đổi trung bình: 50 mg, -14,3; 75 mg, -14,0; giả dược, -9,3; với P<.001 và P=.002 tương ứng). Kích thước hiệu ứng (Hedges g) cho thấy tác động lâm sàng mức độ vừa (0,61 đối với 50 mg; 0,41 đối với 75 mg). Liều 100 mg cho thấy mức cải thiện số học lớn nhất (-16,1) với giá trị P danh nghĩa là .002 và kích thước hiệu ứng lớn (0,83), mặc dù hiệu chỉnh đa bội không được báo cáo cho nhóm liều này do số lượng người tham gia ít hơn (n=36).
Phân tích các điểm cuối thứ cấp tương đồng với kết quả chính, cho thấy cải thiện ở điểm CGI-S và tỷ lệ đáp ứng, qua đó củng cố lợi ích triệu chứng nhất quán.
Dữ liệu an toàn cho thấy tỷ lệ TEAE cao hơn ở các nhóm dùng LB-102 (50 mg, 69%; 75 mg, 57%; 100 mg, 75%) so với giả dược (56%). Các TEAE thường gặp nhìn chung từ nhẹ đến trung bình; tuy nhiên, có 10 người tham gia ngừng thuốc do biến cố bất lợi, phân bố đồng đều giữa các nhóm. Ghi nhận 5 biến cố bất lợi nghiêm trọng, bao gồm 1 ca tử vong ở nhóm giả dược và 1 biến cố nghiêm trọng ở mỗi nhóm liều LB-102. Không ghi nhận tín hiệu an toàn mới.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm này cung cấp bằng chứng lâm sàng vững chắc ủng hộ hiệu quả của LB-102 như một thuốc chống loạn thần benzamide đầy hứa hẹn trong điều trị tâm thần phân liệt cấp tính. Kích thước hiệu ứng mức độ vừa đến lớn đối với giảm điểm PANSS ở liều 50 mg và 75 mg có ý nghĩa lâm sàng và phù hợp với mức cải thiện cần thiết để làm giảm các đợt loạn thần cấp.
Độ an toàn và khả năng dung nạp nhìn chung chấp nhận được trong thực hành lâm sàng, mặc dù tần suất biến cố bất lợi tăng ở liều cao nhất cho thấy cần thận trọng khi chỉnh liều. Thiết kế nội trú của thử nghiệm và tiêu chí chọn bệnh nhân nghiêm ngặt giúp tăng giá trị nội tại, nhưng có thể hạn chế khả năng khái quát sang các quần thể ít cấp tính hơn hoặc bệnh nhân ngoại trú.
Về cơ chế, điều hòa chọn lọc các thụ thể dopaminergic của LB-102 có thể tạo ra sự cân bằng thuận lợi giữa hiệu lực chống loạn thần và gánh nặng tác dụng phụ, phù hợp với đặc tính dược lực học của các tác nhân benzamide. Cần có thêm các nghiên cứu pha 3 với cỡ mẫu lớn hơn và thời gian theo dõi dài hơn để xác nhận độ bền của lợi ích và độ an toàn dài hạn.
Kết luận
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên NOVA1 xác định LB-102 là một lựa chọn điều trị hiệu quả và nhìn chung dung nạp tốt ở người lớn mắc tâm thần phân liệt cấp tính. Trước gánh nặng của các đợt bùng phát loạn thần và nhu cầu về các liệu pháp mới vừa cải thiện triệu chứng vừa không làm ảnh hưởng đến an toàn, LB-102 đại diện cho một bước tiến quan trọng trong lĩnh vực dược lý tâm thần. Các nghiên cứu trong tương lai nên xác nhận những phát hiện này ở các quần thể đa dạng và khảo sát việc sử dụng thuốc trong điều trị duy trì.
Kinh phí và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm này được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã định danh: NCT06179108. Nguồn tài trợ không được nêu rõ trong ấn phẩm tóm tắt.
Tài liệu tham khảo
- Eramo A, Correll CU, Walling DP, et al. Antipsychotic Efficacy and Safety of LB-102 in the Treatment of Adults With Acute Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2026;83(7):682-693. PMID: 42018313.
- Kane JM, Correll CU. Past and Present Progress in the Pharmacologic Treatment of Schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2010;71(9):1115-1124.
- Leucht S, Arbter D, Engel RR, Kissling W, Davis JM. How effective are second-generation antipsychotic drugs? A meta-analysis of placebo-controlled trials. Mol Psychiatry. 2009;14(4):429-447.