Nổi bật
Thử nghiệm SKYSCRAPER-08 đánh dấu một cột mốc quan trọng trong việc điều trị ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản (ESCC). Các điểm nổi bật bao gồm:
- Cải thiện đáng kể thời gian sống sót trung bình (OS): 15,7 tháng với sự kết hợp kích hoạt kép điểm kiểm soát so với 11,1 tháng chỉ với hóa trị liệu (HR 0,70).
- Giảm đáng kể nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong: Hệ số nguy cơ sống không tiến triển (PFS) là 0,56, tương đương cải thiện 44%.
- Thử nghiệm giai đoạn 3 đầu tiên xác nhận hiệu quả của việc kết hợp chất chống TIGIT (tiragolumab) với chất chống PD-L1 (atezolizumab) và hóa trị liệu trong điều trị đầu tiên cho ESCC.
- Hồ sơ an toàn có thể quản lý được, không có tín hiệu an toàn mới, mặc dù có tăng nhẹ các tác dụng phụ do miễn dịch.
Nền tảng và gánh nặng bệnh
Ung thư thực quản vẫn là một trong những bệnh ác tính khó điều trị nhất trên thế giới, với ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản (ESCC) là phân loại mô học phổ biến nhất, đặc biệt là ở dân số châu Á. Đối với bệnh nhân mắc bệnh không thể cắt bỏ, tiến triển cục bộ muộn hoặc di căn, tiên lượng lịch sử đã kém, tỷ lệ sống sót sau 5 năm thường dưới 5%. Mặc dù việc đưa chất ức chế PD-1 kết hợp với hóa trị liệu đã cải thiện kết quả và trở thành tiêu chuẩn chăm sóc, nhiều bệnh nhân vẫn gặp phải tiến triển bệnh, nhấn mạnh nhu cầu cấp bách về các chiến lược điều trị mạnh mẽ hơn.
Đường dẫn TIGIT (T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains) đã nổi lên như một mục tiêu hứa hẹn cho liệu pháp miễn dịch chống ung thư. TIGIT là một thụ thể ức chế được biểu hiện trên tế bào T và tế bào giết tự nhiên (NK) góp phần vào sự tránh né miễn dịch của khối u. Bằng cách chặn cả hai đường dẫn TIGIT và PD-L1, các nhà nghiên cứu dự đoán có hiệu ứng đồng thuận có thể tái kích hoạt đáp ứng miễn dịch chống khối u hiệu quả hơn so với ức chế đơn lẻ. Thử nghiệm SKYSCRAPER-08 được thiết kế để kiểm tra giả thuyết này trong điều trị đầu tiên cho ESCC.
Thiết kế nghiên cứu: Khung của SKYSCRAPER-08
SKYSCRAPER-08 là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn 3 được thực hiện tại 67 trung tâm chuyên khoa ở Trung Quốc đại lục, Hàn Quốc, Thái Lan, Đài Loan và Hồng Kông. Thử nghiệm đã tuyển chọn 461 bệnh nhân trưởng thành chưa điều trị với bệnh ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản không thể cắt bỏ, tiến triển cục bộ, tái phát hoặc di căn và trạng thái hiệu suất ECOG từ 0-1.
Các đối tượng được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận một trong hai:
- Nhóm điều tra: Tiragolumab (600 mg) cộng với atezolizumab (1200 mg) kết hợp với hóa trị liệu (paclitaxel 175 mg/m2 và cisplatin 60-80 mg/m2).
- Nhóm đối chứng: Giả dược cộng với cùng phác đồ hóa trị liệu.
Điều trị được tiêm tĩnh mạch trong chu kỳ 21 ngày tối đa 6 chu kỳ hóa trị liệu, sau đó duy trì bằng liệu pháp miễn dịch hoặc giả dược đã được chỉ định. Các điểm cuối chính là thời gian sống không tiến triển (PFS) được đánh giá bởi cơ sở đánh giá độc lập (IRF) và thời gian sống sót tổng thể (OS) trong quần thể điều trị theo ý định (ITT).
Kết quả chính: Hiệu quả và dữ liệu sống sót
Kết quả của SKYSCRAPER-08 đã chứng minh sự cải thiện có ý nghĩa thống kê và lâm sàng đáng kể trên cả hai điểm cuối chính. Tại thời điểm phân tích PFS chính (ngày 15 tháng 6 năm 2022), thời gian sống không tiến triển trung bình trong nhóm tiragolumab-atezolizumab-chemotherapy là 6,2 tháng (95% CI 5,7–7,2) so với 5,4 tháng (95% CI 4,4–5,5) trong nhóm giả dược-chemotherapy. Điều này tương ứng với hệ số nguy cơ (HR) là 0,56 (95% CI 0,45–0,70; p < 0,0001), đại diện cho sự chậm trễ mạnh mẽ trong tiến triển bệnh.
Dữ liệu OS (ngày 13 tháng 2 năm 2023) cũng rất thuyết phục. Thời gian sống trung bình là 15,7 tháng (95% CI 13,3–20,4) cho nhóm kích hoạt kép điểm kiểm soát so với 11,1 tháng (95% CI 9,6–13,6) cho nhóm đối chứng. HR cho tử vong là 0,70 (95% CI 0,55–0,88; p=0,0024). Những kết quả này cho thấy việc thêm tiragolumab và atezolizumab cung cấp lợi ích sống sót bền vững vượt qua các chuẩn mực hiện tại cho các phác đồ chỉ có hóa trị liệu.
Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp
Hồ sơ an toàn của sự kết hợp ba thuốc nói chung phù hợp với các tác dụng đã biết của các chất riêng lẻ. Các sự cố bất lợi cấp độ 3–4 xảy ra ở tỷ lệ tương đương giữa cả hai nhóm: 98% trong nhóm điều tra và 96% trong nhóm đối chứng. Các độc tính cấp độ cao thường gặp nhất là huyết học, bao gồm giảm số lượng bạch cầu và giảm số lượng bạch cầu trung tính, chủ yếu do nền tảng hóa trị liệu.
Các sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) xảy ra ở 41% bệnh nhân nhận tiragolumab và atezolizumab so với 39% trong nhóm giả dược. Viêm phổi là SAE phổ biến nhất trong cả hai nhóm. Đáng chú ý, có sáu ca tử vong liên quan đến điều trị trong nhóm điều tra (3%), bao gồm các trường hợp bệnh phổi do miễn dịch và viêm phổi, so với hai ca tử vong (1%) trong nhóm đối chứng. Mặc dù tần suất các sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch cao hơn trong nhóm tiragolumab, nhưng chúng chủ yếu có thể quản lý được với các quy trình tiêu chuẩn, và không có tín hiệu an toàn mới nào được xác định.
Bình luận chuyên gia và ý nghĩa lâm sàng
Thành công của SKYSCRAPER-08 cung cấp bằng chứng giai đoạn 3 đầu tiên rõ ràng rằng ức chế TIGIT, khi kết hợp với ức chế PD-L1 và hóa trị liệu, có thể cải thiện kết quả lâm sàng trong ESCC. Cơ chế này hỗ trợ lý thuyết rằng ức chế kép có thể khắc phục các cơ chế kháng miễn dịch bù đắp thường hạn chế hiệu quả của chất ức chế điểm kiểm soát đơn.
Các bác sĩ nên lưu ý rằng quần thể thử nghiệm hoàn toàn là người châu Á. Mặc dù ESCC rất phổ biến ở châu Á, có thể cần thêm dữ liệu để xác nhận những kết quả này trong quần thể phương Tây, nơi nguyên nhân và nhân khẩu học bệnh nhân có thể khác nhau. Tuy nhiên, xét đến sự giống nhau sinh học của ESCC giữa các vùng, những kết quả này được coi là một bước tiến lớn. Thử nghiệm cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc lựa chọn và theo dõi bệnh nhân cho các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch, đặc biệt là viêm phổi, khi sử dụng các phác đồ liệu pháp miễn dịch đa chất.
So với các tiêu chuẩn hiện có như KEYNOTE-590 (pembrolizumab + hóa trị liệu) và CheckMate 648 (nivolumab + hóa trị liệu hoặc nivolumab + ipilimumab), SKYSCRAPER-08 cung cấp lợi ích sống sót cạnh tranh. Thời gian sống trung bình 15,7 tháng là một trong những mức cao nhất được báo cáo trong một thử nghiệm giai đoạn 3 cho quần thể bệnh nhân này, đặt sự kết hợp tiragolumab-atezolizumab-chemotherapy vào vị trí có thể trở thành tiêu chuẩn chăm sóc đầu tiên mới.
Kết luận
Thử nghiệm SKYSCRAPER-08 đã đạt được các điểm cuối chính, chứng minh rằng việc thêm tiragolumab và atezolizumab vào hóa trị liệu đã cải thiện đáng kể PFS và OS ở bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản di căn. Những kết quả này xác nhận tính hữu ích lâm sàng của việc nhắm mục tiêu đường dẫn TIGIT và mở ra một chân trời điều trị mới cho một bệnh có tiên lượng lịch sử kém. Khi cộng đồng ung thư chuyển hướng sang các tiếp cận cá nhân hóa và đa mục tiêu hơn, SKYSCRAPER-08 đóng vai trò là nền tảng vững chắc cho các khám phá tương lai về ức chế điểm kiểm soát kép.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi F. Hoffmann-La Roche-Genentech. Thử nghiệm đã đăng ký với ClinicalTrials.gov, số NCT04540211.
Tham khảo
- Hsu CH, Lu Z, Gao S, et al. Tiragolumab plus atezolizumab and chemotherapy as first-line treatment for patients with unresectable oesophageal squamous cell carcinoma (SKYSCRAPER-08): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026 Jan;27(1):103-115.
- Sun JM, Shen L, Shah MA, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2021;398(10302):759-771.
- Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al. Nivolumab combinations in advanced esophageal squamous-cell carcinoma. N Engl J Med. 2022;386(5):449-462.