Những điểm nổi bật
– Sự kết hợp giữa kháng thể chống TIGIT (domvanalimab) và chống PD-1 (zimberelimab) cùng với FOLFOX đã đạt được tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) 59% (KTC 90% 44,5–71,6%) ở 41 bệnh nhân mắc ung thư niêm mạc dạ dày, niêm mạc tiếp giáp dạ dày-thực quản hoặc niêm mạc thực quản HER2 âm tính chưa điều trị trước (nhóm EDGE-Gastric A1).
– Thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 12,9 tháng (KTC 90% 9,8–14,6) và thời gian sống trung bình (OS) là 26,7 tháng (KTC 90% 18,4–không xác định). Các nhóm có biểu hiện PD-L1 dương tính (TAP ≥1%) và cao (TAP ≥5%) cho thấy tỷ lệ đáp ứng và thời gian PFS/OS cao hơn về mặt số học.
– Tác dụng phụ miễn dịch liên quan (irAEs) xảy ra ở 27% bệnh nhân; độ an toàn tổng thể phù hợp với mong đợi của liệu pháp chống PD-1 kết hợp với hóa trị dựa trên bạch kim. Phác đồ này hiện đang được thử nghiệm trong nghiên cứu giai đoạn 3 STAR-221 (NCT05329766).
Nền tảng và gánh nặng bệnh tật
Ung thư niêm mạc dạ dày và niêm mạc tiếp giáp dạ dày-thực quản (GEJ) mang một gánh nặng bệnh tật và tử vong cao trên toàn cầu. Dù có những bước tiến, thời gian sống trung bình trong điều trị đầu tiên di căn chỉ dao động từ khoảng 9–12 tháng với hóa trị đơn thuần. Việc thêm liệu pháp chống PD-1 vào hóa trị đầu tiên đã trở thành chuẩn mực cho nhiều bệnh nhân, cải thiện thời gian sống cho các khối u dương tính với PD-L1. Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng và độ bền vẫn chưa đủ tốt cho một phần lớn bệnh nhân, và cần có các chiến lược mới để tăng cường miễn dịch chống ung thư.
TIGIT (tiêu chí miễn dịch tế bào T với miền Ig và ITIM) là một thụ thể ức chế được biểu hiện trên tế bào T và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) có thể làm giảm đáp ứng miễn dịch chống ung thư. Dữ liệu tiền lâm sàng và chuyển hóa cho thấy việc ức chế TIGIT có thể phối hợp với ức chế PD-1/PD-L1 bằng cách phục hồi chức năng tế bào T hiệu quả và tế bào NK, cung cấp cơ sở vững chắc cho việc ức chế kép điểm kiểm soát trong các loại ung thư mà sự suy giảm chức năng tế bào T góp phần vào việc tránh miễn dịch.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu EDGE-Gastric là một thử nghiệm quốc tế đa trung tâm giai đoạn 2 bao gồm ba nhóm trong các tình huống điều trị đầu tiên và sau đó. Nhóm A là một nhóm điều trị đầu tiên bao gồm bốn cánh tay (A1–A4); cánh tay A1 là một đánh giá đơn cánh của sự kết hợp giữa domvanalimab (một kháng thể đơn dòng chống TIGIT không hoạt động Fc) và zimberelimab (chống PD-1) được thêm vào hóa trị chuẩn FOLFOX ở bệnh nhân mắc ung thư niêm mạc dạ dày, GEJ hoặc thực quản HER2 âm tính chưa điều trị trước.
Các yếu tố đủ điều kiện chính bao gồm có bệnh có thể đo lường và chưa có liệu pháp hệ thống nào cho bệnh di căn. Bốn mươi mốt bệnh nhân đã được điều trị trong cánh tay A1. Các điểm cuối chính và phụ bao gồm tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR), thời gian sống không tiến triển (PFS), thời gian sống (OS) và độ an toàn. Biểu hiện PD-L1 được đánh giá bằng tỷ lệ diện tích khối u dương tính (TAP) với các ngưỡng được xác định trước là ≥1% (dương tính với PD-L1) và ≥5% (cao PD-L1) để khám phá các mối liên quan sinh hiệu.
Các phát hiện chính và kết quả lâm sàng
Dân số: Bốn mươi mốt bệnh nhân được điều trị tạo thành nhóm có thể đánh giá cho phân tích hiệu quả và độ an toàn được báo cáo cho cánh tay A1.
Hoạt tính chống ung thư
– ORR xác nhận (đọc kết quả hiệu quả chính): 59% (KTC 90% 44,5–71,6%). Các đáp ứng bao gồm đáp ứng hoàn toàn và một phần theo tiêu chuẩn RECIST (chi tiết phân loại không được cung cấp trong bản tóm tắt báo cáo).
– PFS trung bình: 12,9 tháng (KTC 90% 9,8–14,6 tháng). Điều này cho thấy tín hiệu kiểm soát bệnh kéo dài so với các đối chứng hóa trị đơn thuần trong quá khứ và phù hợp với các nghiên cứu trước đó về PD-1 cộng hóa trị trong các quần thể được chọn.
– OS trung bình: 26,7 tháng (KTC 90% 18,4 tháng–không xác định). OS trung bình vượt qua kết quả của hóa trị đầu tiên điển hình và đáng chú ý, mặc dù kích thước mẫu nhỏ và thiết kế đơn cánh; tuy nhiên, thời gian theo dõi và giới hạn KTC (không xác định) cho thấy sự chưa chín muồi của ước lượng OS.
Phân tích nhóm PD-L1
Các tác giả đã báo cáo hiệu quả được phân tầng theo tỷ lệ diện tích khối u dương tính (TAP) với PD-L1:
– TAP ≥1% (dương tính với PD-L1): ORR 62% (KTC 90% 45,1–77,1%); PFS trung bình 13,2 tháng (KTC 90% 11,3–15,2); OS trung bình 26,7 tháng (KTC 90% 19,5–không xác định).
– TAP ≥5% (cao PD-L1): ORR 69% (KTC 90% 45,2–86,8%); PFS trung bình 14,5 tháng (KTC 90% 11,3 tháng–không xác định); OS trung bình không đạt (KTC 90% 17,4 tháng–không xác định).
Các tỷ lệ đáp ứng và thời gian đến sự kiện cao hơn về mặt số học trong các khối u giàu PD-L1 là hợp lý về mặt sinh học và nhất quán với kinh nghiệm điều trị hướng đến PD-1; tuy nhiên, kích thước nhóm nhỏ hạn chế sự suy luận và so sánh thống kê chính thức.
Độ an toàn
Các tác dụng phụ miễn dịch liên quan được báo cáo ở 27% bệnh nhân. Các tác giả cho biết hồ sơ độ an toàn phù hợp với độc tính đã biết của các chất chống PD-1 kết hợp với hóa trị dựa trên bạch kim. Không có tín hiệu độ an toàn bất ngờ hoặc mới đặc biệt liên quan đến ức chế TIGIT được nhấn mạnh trong bản tóm tắt. Chi tiết về độc tính cấp ≥3, ngừng điều trị, các sự cố nghiêm trọng liên quan đến miễn dịch và bất thường phòng thí nghiệm là cần thiết để đánh giá rủi ro toàn diện và sẽ có ích trong chương trình giai đoạn 3.
Lý giải và cơ sở cơ chế
Tỷ lệ đáp ứng khách quan 59% và PFS trung bình 12,9 tháng với domvanalimab cộng zimberelimab và FOLFOX là hứa hẹn trong nhóm đơn cánh giai đoạn 2 này. Việc thêm ức chế TIGIT vào ức chế PD-1 nhằm mục đích đảo ngược sự kiệt sức của tế bào T và có thể kích hoạt tế bào NK, mở rộng cơ chế hiệu ứng miễn dịch ngoài PD-1. Sự tăng cường số học của các đáp ứng trong các nhóm TAP ≥1% và ≥5% của PD-L1 đề xuất rằng biểu hiện PD-L1 vẫn là một sinh hiệu quan trọng của lợi ích, trong khi ức chế TIGIT có thể tăng cường đáp ứng qua các nhóm PD-L1; dữ liệu xác nhận là cần thiết.
Đáng chú ý, kháng thể TIGIT được sử dụng (domvanalimab) không hoạt động Fc, được thiết kế để tránh giảm tế bào TIGIT biểu hiện thông qua FcγR, lựa chọn thiết kế cơ chế nhằm bảo tồn các quần thể tế bào T và NK chống ung thư đồng thời giảm tín hiệu ức chế.
Bình luận chuyên gia và hạn chế
Các ưu điểm của báo cáo bao gồm một cơ sở lý thuyết sinh học rõ ràng cho ức chế kép điểm kiểm soát, dữ liệu sinh hiệu PD-L1 được thu thập có kế hoạch và ước lượng kết quả lâm sàng có ý nghĩa hỗ trợ việc thử nghiệm tiếp theo. Tuy nhiên, các hạn chế quan trọng làm giảm sự nhiệt tình và phải được nhấn mạnh:
- Nhóm nhỏ (n=41) và đơn cánh, không cho phép so sánh quyết định với các phác đồ tiêu chuẩn đã được thiết lập như PD-1 cộng hóa trị trong các thử nghiệm ngẫu nhiên.
- KTC được báo cáo sử dụng giới hạn 90% thay vì giới hạn 95% thông thường, cung cấp ước lượng không chắc chắn ít bảo thủ hơn.
- Thời gian theo dõi dường như chưa chín muồi cho OS; KTC của OS trung bình kéo dài đến “không xác định”, và quan sát lâu hơn là cần thiết để mô tả đầy đủ lợi ích sống sót và độc tính muộn.
- Chi tiết về độ an toàn (tần suất độc tính cấp ≥3, sự cố nghiêm trọng liên quan đến miễn dịch, điều chỉnh liều và ngừng điều trị) không được trình bày trong bản tóm tắt và là cần thiết để đánh giá nguy cơ-lợi ích lâm sàng.
- Việc áp dụng rộng rãi có thể bị hạn chế bởi việc lựa chọn bệnh nhân và sự khác biệt địa lý; dữ liệu ngẫu nhiên giai đoạn 3 là cần thiết để xác định hiệu quả so sánh và xác định các nhóm có lợi ích lớn nhất.
Với những lưu ý này, thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3 STAR-221 đang diễn ra sẽ là then chốt để xác định xem ức chế TIGIT cộng PD-1 có thêm lợi ích lâm sàng có ý nghĩa so với các phác đồ hóa trị cộng PD-1 tiêu chuẩn và làm rõ độ an toàn trong một quần thể lớn, được kiểm soát.
Ý nghĩa lâm sàng và hướng nghiên cứu trong tương lai
Nếu chương trình giai đoạn 3 xác nhận cải thiện PFS và OS với độc tính có thể chấp nhận được, ức chế kép TIGIT/PD-1 có thể trở thành một bổ sung quan trọng cho điều trị hệ thống đầu tiên cho các bệnh nhân được chọn mắc ung thư niêm mạc dạ dày và GEJ tiến triển. Các câu hỏi chính cho công việc trong tương lai bao gồm:
- Sinh hiệu nào — TAP PD-L1, biểu hiện TIGIT, gánh đột biến khối u, dấu hiệu gen miễn dịch — dự đoán lợi ích từ ức chế đồng TIGIT tốt nhất?
- Độc tính tăng thêm do ức chế TIGIT khi kết hợp với ức chế PD-1 và hóa trị, đặc biệt là đối với độc tính cơ quan liên quan đến miễn dịch, là gì?
- Ức chế TIGIT có thể cải thiện đáp ứng kéo dài dài hạn và tỷ lệ bệnh nhân đạt được remission sâu, kéo dài không?
- Vai trò của ức chế TIGIT trong các đường điều trị sau này hoặc như một phần của các kết hợp mới (ví dụ, với các chất chống sinh mạch, liệu pháp nhắm mục tiêu, hoặc các chất điều hòa miễn dịch khác) là gì?
Kết luận
Kết quả của nhóm EDGE-Gastric A1 cho thấy sự kết hợp giữa domvanalimab (chống TIGIT) và zimberelimab (chống PD-1) với FOLFOX cho thấy hiệu quả hứa hẹn và độ an toàn có thể quản lý được trong điều trị đầu tiên ung thư niêm mạc dạ dày thực quản HER2 âm tính. Dữ liệu giai đoạn 2 này chứng minh cho việc tiếp tục nghiên cứu trong các thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3 để xác định xem ức chế kép TIGIT/PD-1 có mang lại cải thiện có ý nghĩa lâm sàng so với các tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại và xác định các sinh hiệu dự đoán và tham số độ an toàn cho sử dụng lâm sàng thường xuyên.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Thử nghiệm đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT05329766). Các nguồn tài trợ chi tiết được liệt kê trong ấn phẩm gốc (Janjigian et al., Nat Med 2025).
Tham khảo
1. Janjigian YY, Oh DY, Pelster M, et al. Domvanalimab and zimberelimab in advanced gastric, gastroesophageal junction or esophageal cancer: a phase 2 trial. Nat Med. 2025 Oct 18. doi:10.1038/s41591-025-04022-w. Epub ahead of print. PMID: 41109921.
2. ClinicalTrials.gov. NCT05329766. EDGE-Gastric study (STAR-221 phase 3 program). Available at: https://clinicaltrials.gov/ (accessed via identifier NCT05329766).
Hình ảnh minh họa (thân thiện với AI)
Một nhóm đa ngành về ung thư (bác sĩ ung thư, nhà nghiên cứu y tế, bác sĩ giải phẫu bệnh) tụ tập quanh một hộp đèn và máy tính xách tay hiển thị các hình ảnh CT và các slide hóa mô miễn dịch; các lớp phủ tinh vi của các kháng thể sơ đồ (hình Y) và các dấu hiệu phân tử (biểu tượng PD-L1/TIGIT) trong một môi trường nghiên cứu lâm sàng hiện đại, ánh sáng tự nhiên tươi sáng, không khí chuyên nghiệp và hy vọng.