Điểm nhấn
Thử nghiệm giai đoạn 2, mù đôi, đối chứng giả dược này đánh giá acmopatide, một chất chủ vận thụ thể GLP-1/GIP bị lệch tín hiệu hoàn toàn, ở người lớn mắc đái tháo đường type 1 (T1D) có thừa cân hoặc béo phì. Các kết quả chính cho thấy HbA1c giảm có ý nghĩa thống kê và ý nghĩa lâm sàng, giảm cân đáng kể và nhu cầu insulin giảm trong 16 tuần, với hồ sơ an toàn thuận lợi và không ghi nhận tình trạng nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA) hoặc hạ đường huyết nặng.
Bối cảnh nghiên cứu
Đái tháo đường type 1 là một bệnh tự miễn đặc trưng bởi thiếu hụt insulin tuyệt đối, từ trước đến nay được kiểm soát chủ yếu bằng liệu pháp insulin ngoại sinh. Thừa cân và béo phì ở bệnh nhân T1D ngày càng phổ biến, làm phức tạp việc kiểm soát đường huyết, điều chỉnh liều insulin và nguy cơ tim mạch. Mặc dù các chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon (GLP-1 RA) đã cho thấy lợi ích trong kiểm soát glucose và giảm cân ở đái tháo đường type 2, việc sử dụng chúng trong T1D còn hạn chế do các nguy cơ như hạ đường huyết và DKA. Các chất chủ vận kép nhắm vào cả thụ thể GLP-1 và polypeptid insulinotropic phụ thuộc glucose (GIP)—như acmopatide—có thể mang lại tác dụng chuyển hóa tốt hơn thông qua lệch tín hiệu, từ đó có khả năng tăng hiệu quả đồng thời giảm tác dụng ngoại ý. Nghiên cứu này nhằm giải quyết nhu cầu chưa được đáp ứng về các liệu pháp bổ trợ hiệu quả cho insulin ở người lớn mắc T1D và thừa cân.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm giai đoạn 2 đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược này tuyển chọn 111 người lớn mắc T1D có kiểm soát đường huyết chưa đạt mục tiêu (HbA1c 7,0–10,0%) và thừa cân hoặc béo phì (chỉ số khối cơ thể [BMI] ≥27 kg/m2). Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1:1 để dùng acmopatide tiêm dưới da một lần mỗi ngày với liều 1,8 mg, 4,1 mg hoặc 6,6 mg, hoặc giả dược tương ứng, trong 16 tuần. Tiêu chí chính là mức thay đổi HbA1c so với ban đầu tại tuần 16. Các tiêu chí phụ bao gồm phần trăm thay đổi cân nặng so với ban đầu và tổng liều insulin hằng ngày. Đánh giá an toàn bao gồm các biến cố bất lợi, hạ đường huyết và các đợt DKA.
Kết quả chính
Đặc điểm ban đầu bao gồm HbA1c trung bình 7,5% ± 0,6% và BMI trung bình 34,3 ± 5,6 kg/m2 giữa các nhóm. Tỷ lệ duy trì tham gia thử nghiệm cao, với 111 người được phân ngẫu nhiên phân bố tương đối đồng đều vào 4 nhánh.
Kiểm soát đường huyết: Sau 16 tuần, các nhóm dùng acmopatide cho thấy HbA1c giảm từ -0,4% đến -0,6%, so với mức giảm -0,3% ở nhóm giả dược. Nhóm liều 4,1 mg đạt mức giảm HbA1c điều chỉnh theo giả dược có ý nghĩa danh nghĩa là -0,3% (khoảng tin cậy [CI] 90%, -0,6 đến -0,1; P = 0,020). Đáng chú ý, 55,6% người tham gia dùng liều 4,1 mg đạt HbA1c mục tiêu <7,0%, so với 33,3% ở nhóm giả dược, cho thấy cải thiện có ý nghĩa lâm sàng trong kiểm soát đường huyết.
Cân nặng và liều insulin: Tất cả các liều acmopatide đều dẫn đến giảm cân đáng kể, với mức thay đổi phần trăm cân nặng trung bình tối thiểu theo bình phương nhỏ nhất so với ban đầu dao động từ -3,3% đến -6,7%, so với tăng nhẹ 0,3% ở nhóm giả dược (tất cả P < 0,01). Ngoài ra, nhu cầu insulin hằng ngày tổng cộng giảm nhiều hơn ở các nhóm liều cao, với mức giảm vượt quá tác dụng của giả dược từ -3,4% đến -14,9%, cho thấy cải thiện độ nhạy insulin hoặc hiệu quả chuyển hóa.
Huyết áp: Huyết áp tâm thu trung bình giảm từ 3,1 đến 8,4 mmHg ở các nhóm acmopatide, so với -3,3 mmHg ở nhóm giả dược, gợi ý sự cải thiện của hồ sơ nguy cơ tim mạch.
Hồ sơ an toàn: Các biến cố bất lợi chủ yếu là triệu chứng tiêu hóa mức độ nhẹ đến trung bình, điển hình của các chất chủ vận thụ thể GLP-1 và GIP. Đáng chú ý, không ghi nhận bất kỳ đợt DKA hoặc hạ đường huyết nặng nào, qua đó giải quyết một mối quan ngại an toàn lớn của các liệu pháp dựa trên incretin ở T1D.
Bình luận của chuyên gia
Các kết quả này định vị acmopatide như một lựa chọn điều trị bổ trợ mới đầy hứa hẹn cho người lớn mắc T1D và thừa cân, nhắm vào hai đường tín hiệu incretin thông qua cơ chế chủ vận bị lệch để tăng hiệu quả và độ an toàn. Mức giảm cân quan sát được có ý nghĩa lâm sàng, có khả năng làm giảm các yếu tố nguy cơ tim mạch thường bị khuếch đại bởi tình trạng thừa mỡ ở T1D. Việc giảm liều insulin mà không làm suy giảm kiểm soát đường huyết củng cố lợi ích chuyển hóa và có thể làm giảm các tác dụng bất lợi liên quan đến insulin như hạ đường huyết và tăng cân.
Các hạn chế bao gồm thời gian tương đối ngắn 16 tuần và cỡ mẫu còn hạn chế, làm giảm khả năng đánh giá hiệu quả dài hạn, độ bền tác dụng và các biến cố bất lợi hiếm gặp. Cần các thử nghiệm giai đoạn 3 với cỡ mẫu lớn hơn và thời gian theo dõi kéo dài để xác nhận các kết quả này và đánh giá kết cục tim mạch cũng như các chỉ số chất lượng cuộc sống. Ngoài ra, khả năng khái quát hóa sang các quần thể T1D rộng hơn, bao gồm bệnh nhân gầy hoặc người có biến chứng tiến triển, vẫn cần được khảo sát thêm.
Xét về cơ chế, hiện tượng chủ vận bị lệch tại thụ thể GLP-1 và GIP có thể ưu tiên hoạt hóa các con đường tín hiệu có lợi cho điều hòa glucose và quản lý cân nặng, đồng thời giảm thiểu tác dụng bất lợi. Cách tiếp cận dược lý đổi mới này có thể đại diện cho một mô hình mới trong điều trị đái tháo đường, vượt ra ngoài kiểu chủ vận thụ thể truyền thống.
Kết luận
Acmopatide cho thấy cải thiện kiểm soát đường huyết, giảm cân có ý nghĩa lâm sàng và giảm liều insulin ở người lớn mắc T1D và thừa cân mà không gây DKA hoặc hạ đường huyết nặng. Các kết quả này ủng hộ việc tiếp tục phát triển acmopatide như một liệu pháp bổ trợ hiệu quả cho insulin. Các nghiên cứu trong tương lai cần xác nhận tính an toàn dài hạn, lợi ích tim mạch và chiến lược liều tối ưu để tích hợp acmopatide vào quản lý toàn diện T1D.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu được tài trợ bởi công ty dược đang phát triển acmopatide (CT-868). Thử nghiệm được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã định danh NCTXXXXXXX (không được nêu trong tóm tắt).
Tài liệu tham khảo
1. Klein KR, Pettus J, Sonnenberg GE, et al. A Phase 2, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Acmopatide (CT-868), a Fully Biased GLP-1/GIP Receptor Agonist, in Adults With Type 1 Diabetes and Overweight or Obesity. Diabetes Care. 2026 Oct 28. PMID: 42949535.
2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S1-S276.
3. Trujillo JM, Nuffer W, Ellis SL. GLP-1 receptor agonists: an updated review of head-to-head clinical studies. Ther Adv Endocrinol Metab. 2021;12:2042018821997320.
4. Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes – state-of-the-art. Mol Metab. 2021;46:101102.
