Điểm nổi bật
– Nghiên cứu mới này sử dụng 7Li MRI lặp lại để đánh giá phân bố lithium trong não trong suốt 10 giờ trong ngày ở bệnh nhân rối loạn lưỡng cực đang ở giai đoạn ổn định cảm xúc và điều trị bằng lithium carbonate ổn định.
– Nồng độ lithium trong não phản ánh sát nồng độ lithium huyết thanh, nhưng khác nhau theo thời điểm trong ngày tùy theo phác đồ dùng thuốc một lần/ngày so với hai lần/ngày.
– Chất trắng cho thấy tích lũy lithium cao hơn chất xám, trong khi chất xám đạt trạng thái cân bằng nhanh hơn so với dịch não tủy và chất trắng.
– Kết quả ủng hộ các chiến lược lâm sàng tinh vi hơn trong theo dõi điều trị lithium, có xét đến dược động học theo thời gian trong não, và có thể ảnh hưởng đến lựa chọn phác đồ nhằm tối ưu hóa hiệu quả và độ an toàn.
Bối cảnh nghiên cứu
Lithium vẫn là một trong những nền tảng điều trị của rối loạn lưỡng cực, được đánh giá cao nhờ hiệu quả ổn định khí sắc và giảm nguy cơ tự sát. Mặc dù đã được sử dụng từ lâu, lịch dùng thuốc trong thực hành lâm sàng vẫn rất khác nhau, trong đó phác đồ dùng một lần/ngày và hai lần/ngày đều thường được áp dụng. Mặc dù hiệu quả lâm sàng giữa hai phác đồ này có vẻ tương đương, nhưng đường cong nồng độ lithium huyết thanh theo thời gian lại khác nhau, làm dấy lên câu hỏi về dược động học của lithium trong não và những hàm ý tiềm tàng đối với hiệu quả, tác dụng phụ và theo dõi nồng độ thuốc điều trị.
Trước đây, nồng độ lithium huyết thanh tại thời điểm 12 giờ sau khi dùng thuốc đã được dùng để điều chỉnh liều. Tuy nhiên, việc liệu biến thiên nồng độ huyết thanh với các phác đồ khác nhau có dẫn đến những thay đổi tương ứng trong các khoang của não hay không vẫn chưa rõ ràng. Khoảng trống này làm suy giảm khả năng diễn giải chắc chắn các mức điều trị và tối ưu hóa phác đồ phù hợp với nhu cầu từng người bệnh.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu hình ảnh cắt ngang, đo lặp lại này được tiến hành tại bốn trung tâm ngoại trú tâm thần ở Dresden, Đức. Bốn mươi mốt người trưởng thành (18–50 tuổi) đang ở giai đoạn ổn định cảm xúc, mắc rối loạn lưỡng cực тип I hoặc II, đều là người da trắng châu Âu, đang điều trị ổn định về mặt lâm sàng bằng lithium carbonate, đã được tuyển chọn. Người tham gia được chia thành nhóm dùng lithium một lần/ngày (n=20) và nhóm dùng hai lần/ngày (n=21).
Trong tuần đánh giá, việc dùng thuốc được chuẩn hóa: toàn bộ liều dùng một lần/ngày hoặc liều buổi tối ở bệnh nhân dùng hai lần/ngày được sử dụng lúc 20:00, còn liều buổi sáng (chỉ ở nhóm dùng hai lần/ngày) được dùng sau khi lấy mẫu lúc 08:00 vào ngày đánh giá. Quy trình cốt lõi bao gồm ba lần chụp 7Li MRI toàn não liên tiếp và lấy mẫu nồng độ lithium huyết thanh tương ứng vào các thời điểm 08:00, 14:00 và 18:00 trong khoảng quan sát 10 giờ.
Kết cục chính là mức lithium theo vùng và toàn não theo từng phác đồ dùng thuốc theo thời gian, được đánh giá bằng phân tích vùng quan tâm (region-of-interest, ROI) thông qua các quy trình chụp hình MRI lithium đã được thiết lập. Các phân tích thứ cấp khảo sát phân bố lithium theo mô và mối liên quan giữa nồng độ huyết thanh với lithium trong não bằng ANOVA đo lặp lại, mô hình hiệu ứng hỗn hợp tuyến tính và mô hình dược động học quần thể.
Nghiên cứu được hỗ trợ bởi sự tham gia bền vững của bệnh nhân và cộng đồng nhằm tăng tính liên quan và khả năng chấp nhận đối với những người có trải nghiệm sống với rối loạn lưỡng cực.
Kết quả chính
Tại mốc nền 12 giờ sau dùng thuốc (08:00), cường độ tín hiệu 7Li MRI trong não và nồng độ lithium huyết thanh tương ứng không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm dùng một lần/ngày và nhóm dùng hai lần/ngày, qua đó củng cố thông lệ lâm sàng lấy mẫu nồng độ lithium ở khoảng thời gian này bất kể phác đồ.
Tuy nhiên, trong ngày đã xuất hiện các mô hình dược động học khác nhau. Nhóm dùng một lần/ngày cho thấy nồng độ lithium huyết thanh giảm đều từ buổi sáng đến buổi tối. Ngược lại, ở nhóm dùng hai lần/ngày, nồng độ lithium huyết thanh thể hiện mô hình hai pha: tăng sau liều buổi sáng kèm theo giảm dần về cuối ngày.
Những thay đổi của nồng độ huyết thanh được phản ánh sát trong cường độ 7Li MRI của não, cho thấy sự tương đồng theo thời gian rất mạnh giữa động học lithium ngoại vi và trung ương. Đáng chú ý, tích lũy lithium trong não cao hơn có ý nghĩa ở chất trắng so với chất xám trong cả hai phác đồ. Mô hình dược động học cho thấy lithium đạt cân bằng nhanh hơn ở chất xám so với dịch não tủy và chất trắng, gợi ý có sự khác biệt về cơ chế hấp thu và thải trừ giữa các khoang não.
Không ghi nhận biến cố bất lợi đáng kể hoặc dấu hiệu ngộ độc lithium, qua đó ủng hộ tính an toàn của cả hai lịch dùng thuốc trong quần thể nghiên cứu.
Bình luận của chuyên gia
Nghiên cứu mang tính bước ngoặt này khai thác công nghệ 7Li MRI tiên tiến để định lượng không xâm lấn sự phân bố và động học của lithium trong não, một công cụ trước đây chủ yếu chỉ dựa vào theo dõi gián tiếp qua huyết thanh hoặc các phương pháp xâm lấn. Việc chứng minh các hồ sơ lithium theo thời gian trong não phụ thuộc vào phác đồ điều trị đã đặt ra thách thức đối với cách tiếp cận “một kích cỡ cho tất cả” khi sử dụng nồng độ huyết thanh sau 12 giờ như một chuẩn điều trị phổ quát.
Về mặt lâm sàng, các dữ liệu này cho thấy thời điểm đo lithium huyết thanh và bối cảnh của phác đồ dùng thuốc cần được cân nhắc cẩn trọng trong theo dõi nồng độ thuốc điều trị để tránh diễn giải sai mức phơi nhiễm lithium trong não. Sự khác biệt theo vùng được quan sát trong tích lũy lithium ở não cũng gợi ý các mối liên hệ tiềm năng với cơ chế điều trị và hồ sơ tác dụng phụ, xét đến vai trò của chất trắng và chất xám trong điều hòa khí sắc và nhận thức.
Hạn chế bao gồm thiết kế cắt ngang và đặc điểm nhân khẩu học tương đối đồng nhất của người tham gia, làm ảnh hưởng đến khả năng khái quát sang các sắc tộc và nhóm tuổi khác. Cần có các nghiên cứu dọc trong tương lai, tích hợp kết cục lâm sàng và các tương quan tâm thần kinh, để liên hệ trực tiếp hơn các hiểu biết dược động học này với hiệu quả và khả năng dung nạp.
Kết luận
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng vững chắc rằng nồng độ lithium trong não phản ánh sát nồng độ lithium lưu hành trong huyết thanh, nhưng các hồ sơ này thay đổi đáng kể theo phác đồ dùng một lần/ngày so với hai lần/ngày trong suốt ngày. Quan trọng hơn, tại thời điểm đo chuẩn 12 giờ sau dùng thuốc, mức lithium trong não hội tụ giữa các phác đồ, ủng hộ việc tiếp tục sử dụng mốc thời gian này cho theo dõi lâm sàng, đồng thời khuyến nghị áp dụng linh hoạt hơn dựa trên lịch dùng thuốc.
Sự khác biệt động học của lithium trong não theo loại mô và theo phơi nhiễm theo thời gian mở ra các hướng mới để cá thể hóa liệu pháp lithium tốt hơn, có thể cải thiện kết cục lâm sàng và giảm thiểu độc tính. Việc tích hợp các hiểu biết này có thể tinh chỉnh quy trình theo dõi nồng độ thuốc điều trị và định hướng các chiến lược dùng lithium cá thể hóa trong quản lý rối loạn lưỡng cực.
Tài trợ
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Baszucki Brain Research Foundation và Deutsche Forschungsgemeinschaft (German Research Foundation).
Tài liệu tham khảo
Ritter P, Edelmann K, Thelwall PE, et al. Brain lithium temporospatial kinetics in bipolar disorder: a repeated-measures 7Li MRI study of dosing regimens in Germany. Lancet Psychiatry. 2026;13(8):647-656. PMID: 42365853.
Geddes JR, Burgess S, Hawton K, Jamison K, Goodwin GM. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry. 2004 Feb;161(2):217-22.
Young LT, Cooke RG, Dursun SM. Lithium in bipolar disorder: pharmacological, clinical and neurobiological perspectives. Pharmacopsychiatry. 2004 Sep;37(Suppl 1):S1-9.