Tổng quan
- Liệu pháp gen DB-OTO đã chứng minh khả năng phục hồi thính giác đáng kể ở trẻ em bị điếc nặng do đột biến gen OTOF.
- Sau một lần tiêm nội tai, 75% người tham gia đạt ngưỡng thính giác có ý nghĩa lâm sàng, cho phép thính giác âm thanh tự nhiên.
- Liệu pháp được dung nạp tốt, không có trường hợp ngừng điều trị mặc dù có một số tác dụng phụ.
- DB-OTO có tiềm năng giảm hoặc loại bỏ nhu cầu sử dụng máy trợ thính tai trong, đại diện cho một bước tiến lớn trong điều trị điếc di truyền.
Nền tảng nghiên cứu
Điếc di truyền do đột biến gen OTOF gây ra điếc bẩm sinh nặng, ảnh hưởng nghiêm trọng đến giao tiếp và chất lượng cuộc sống của trẻ em bị ảnh hưởng. Gen OTOF mã hóa otoferlin, một protein quan trọng cho việc giải phóng túi bọng synap trong tế bào tóc nội tai, cần thiết cho việc truyền tín hiệu thính giác đến não. Các khuyết tật trong otoferlin làm gián đoạn cơ chế synap này, dẫn đến rối loạn thần kinh thính giác và điếc nặng.
Các can thiệp truyền thống như máy trợ thính tai trong có thể phục hồi thính giác một phần nhưng đòi hỏi phẫu thuật xâm lấn và không tái tạo thính giác âm thanh tự nhiên. Liệu pháp gen hứa hẹn giải quyết khuyết tật gen cơ bản, có thể phục hồi chức năng thính giác sinh lý. Tuy nhiên, việc vận chuyển gen an toàn và hiệu quả đến tế bào tóc nội tai đã đặt ra những thách thức đáng kể.
DB-OTO là một liệu pháp gen mới dựa trên virus liên kết adeno (AAV) được thiết kế để đưa một bản sao chức năng của gen OTOF vào tế bào tóc nội tai một cách chọn lọc, nhằm phục hồi biểu hiện otoferlin và chức năng synap. Nó đã nhận được chỉ định thuốc hiếm, bệnh hiếm ở trẻ em và chỉ định đường nhanh từ FDA, khẳng định tiềm năng của nó trong việc giải quyết nhu cầu y tế chưa được đáp ứng này.
Thiết kế nghiên cứu
Regeneron đã thực hiện một nghiên cứu đăng ký đầu tiên ở người, mở nhãn, đơn nhánh để đánh giá độ an toàn và hiệu quả của DB-OTO ở bệnh nhân nhi có biến thể gen OTOF được xác nhận về mặt di truyền và điếc nặng, được định nghĩa là ngưỡng audiometry tần số thuần trung bình vượt quá 90 decibel mức nghe (dB HL).
Mười hai trẻ em đã nhận một lần tiêm nội tai của DB-OTO với liều 7.2×10^12 gen vector mỗi tai, được tiêm đơn bên hoặc song bên.
Điểm cuối hiệu quả chính là đạt ngưỡng audiometry tần số thuần trung bình 70 dB HL hoặc thấp hơn tại 24 tuần sau điều trị, một tiêu chuẩn lâm sàng liên quan đến việc bảo tồn thính giác thường tránh được việc cấy ghép máy trợ thính tai trong và hỗ trợ thính giác âm thanh tự nhiên.
Một điểm cuối phụ quan trọng khác là sự hiện diện của phản ứng não cốt sống thính giác đối với kích thích click ở hoặc dưới 90 dB mức nghe chuẩn hóa (dB nHL) tại 24 tuần, chỉ ra sự kích hoạt đường dẫn thính giác não cốt sống. Đánh giá độ an toàn bao gồm theo dõi các sự cố bất lợi, các thông số phòng thí nghiệm và kiểm tra chức năng tiền đình.
Kết quả chính
Trong số 12 trẻ em được điều trị bằng DB-OTO, chín (75%; khoảng tin cậy 95%, 43 đến 95) đạt cả điểm cuối chính và phụ tại 24 tuần sau một lần tiêm, chứng minh sự cải thiện có ý nghĩa thống kê (P = 1.1×10^-13).
Chín người tham gia này đạt ngưỡng thính giác trung bình hành vi 70 dB HL hoặc thấp hơn, chỉ ra sự chuyển đổi từ điếc nặng sang mức thính giác chức năng có thể giao tiếp bằng lời mà không cần thiết bị xâm lấn. Trong số họ, sáu trẻ em đạt khả năng nghe tiếng nói nhẹ mà không cần thiết bị hỗ trợ, và đáng chú ý, ba bệnh nhân có độ nhạy thính giác trung bình gần bình thường, nhấn mạnh tiềm năng của liệu pháp trong việc chuẩn hóa chức năng thính giác.
Phản ứng não cốt sống thính giác xác nhận những cải thiện chức năng này, với ngưỡng cải thiện đến 90 dB nHL hoặc tốt hơn, nhấn mạnh việc phục hồi tính toàn vẹn của đường dẫn thính giác.
Tổng cộng 67 sự cố bất lợi đã được ghi nhận hoặc xấu đi trong hoặc sau khi điều trị nhưng thường nhẹ đến vừa phải, không có người tham gia rút lui vì lo ngại về độ an toàn. Các sự cố bất lợi không chỉ ra tín hiệu an toàn bất ngờ. Kiểm tra tiền đình không phát hiện rối loạn chức năng có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến can thiệp.
Những kết quả hiệu quả và an toàn mạnh mẽ này đại diện cho một số dữ liệu đầu tiên ở người hỗ trợ liệu pháp gen AAV cho điếc di truyền do đột biến gen synap.
Bình luận chuyên gia
Việc xuất bản của Nhóm Nghiên cứu CHORD trong New England Journal of Medicine đánh dấu một cột mốc trong otology dịch chuyển, chứng minh rằng việc đưa một gen chức năng vào tế bào tóc nội tai qua mắt có thể có ý nghĩa phục hồi thính giác trong một tình trạng di truyền trước đây không thể điều trị.
Mặc dù thiết kế nghiên cứu mở nhãn, không có nhóm đối chứng hạn chế so sánh trực tiếp với các đối chứng lịch sử, nhưng mức độ phục hồi thính giác và ý nghĩa thống kê là thuyết phục. Khả năng tránh cấy ghép máy trợ thính tai trong có thể giảm rủi ro phẫu thuật, các biến chứng liên quan đến thiết bị và sự phụ thuộc công nghệ suốt đời.
Các nghiên cứu trong tương lai sẽ cần đánh giá tính bền vững của phản ứng sau 24 tuần, hiệu quả trên một phạm vi tuổi rộng hơn và các biến thể gen, và an toàn dài hạn, bao gồm phản ứng miễn dịch với vector virus. Các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn sẽ cần thiết cho việc phê duyệt quản lý và dịch chuyển lâm sàng.
Từ góc độ cơ chế, việc phục hồi otoferlin giải quyết khuyết tật truyền dẫn synap cơ bản, cung cấp cơ sở sinh học hợp lý cho những lợi ích chức năng được quan sát. Điều này đại diện cho một sự thay đổi mô hình từ điều trị triệu chứng sang điều trị sửa đổi bệnh trong các rối loạn thần kinh thính giác di truyền.
Kết luận
Liệu pháp gen DB-OTO cung cấp một hướng điều trị hứa hẹn mới cho điếc bẩm sinh nặng do đột biến gen OTOF, với tiềm năng phục hồi thính giác tự nhiên và tránh cấy ghép máy trợ thính tai trong. Trong nghiên cứu đầu tiên ở người tiên phong này, 75% trẻ em được điều trị đạt cải thiện thính giác có ý nghĩa lâm sàng, bao gồm một số có ngưỡng thính giác gần bình thường, sau một lần điều trị.
Những kết quả này hỗ trợ việc phát triển lâm sàng đang diễn ra và các hồ sơ đề nghị quản lý được lên kế hoạch bởi Regeneron Pharmaceuticals. Sự tiến hóa liên tục của liệu pháp gen cho điếc di truyền có tiềm năng biến đổi để cải thiện giao tiếp và chất lượng cuộc sống cho trẻ em bị ảnh hưởng trên toàn thế giới.
Nghiên cứu tiếp theo sẽ làm rõ lợi ích dài hạn, tối ưu hóa chiến lược liều lượng và mở rộng chỉ định cho nhiều nguyên nhân di truyền khác của mất thính lực.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Regeneron Pharmaceuticals.
ClinicalTrials.gov identifier: NCT05788536.
Tài liệu tham khảo
Valayannopoulos V, Bance M, Carvalho DS, Greinwald JH Jr, Harvey SA, Ishiyama A, Landry EC, Löwenheim H, Lustig LR, Manrique M, Nash R, Polo R, Pritchett CV, Rubinstein JT, Shearer AE, Del Castillo I, Anderson JJ, Corrales CE, Quigley TM, Riggs WJ, Weber P, Wilson G, Irvin SC, Hassan HE, Chen Y, Liu R, Drummond MC, Sabin LR, Musser BJ, Yancopoulos GD, Kyratsous CA, Herman GA, Baras A, Whitton JP; CHORD Study Group. DB-OTO Gene Therapy for Inherited Deafness. N Engl J Med. 2025 Oct 12. doi: 10.1056/NEJMoa2400521. Epub ahead of print. PMID: 41085057.