Dapagliflozin và chuyển hóa lipoprotein trong đái tháo đường type 2: bảo tồn dị hóa LDL và đưa xử lý VLDL về gần sinh lý bình thường

Điểm nổi bật

• Điều trị bằng dapagliflozin không làm giảm quá trình dị hóa LDL-ApoB100 ở bệnh nhân đái tháo đường type 2.
• Sự chuyển dịch từ dị hóa trực tiếp sang dị hóa gián tiếp của các lipoprotein chứa ApoB100 thuộc VLDL1 và VLDL2 phản ánh quá trình chuyển hóa lipid gần với sinh lý bình thường hơn.
• Những thay đổi trong động học lipoprotein có thể giải thích một phần sự giảm nguy cơ xơ vữa động mạch quan sát được với các thuốc ức chế SGLT2.
• Dapagliflozin cải thiện kiểm soát đường huyết và giảm cân nặng mà không làm ảnh hưởng bất lợi đến LDL huyết tương hoặc nồng độ triglycerid.

Bối cảnh nghiên cứu

Đái tháo đường type 2 (Type 2 diabetes mellitus, T2DM) là một vấn đề y tế công cộng toàn cầu quan trọng, đặc trưng bởi tăng đường huyết và thường đi kèm rối loạn lipid xơ vữa, bao gồm triglycerid tăng, cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) giảm và các thay đổi định tính của hạt LDL. Những bất thường lipid này góp phần đáng kể vào tình trạng xơ vữa động mạch tiến triển nhanh và nguy cơ bệnh tim mạch liên quan đến T2DM.

Gần đây, các thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2) như dapagliflozin đã nổi lên như những thuốc điều trị đái tháo đường quan trọng, giúp cải thiện kiểm soát đường huyết và giảm biến cố tim mạch cũng như tử vong, vượt ra ngoài tác dụng hạ glucose. Mặc dù đã được chứng minh có lợi ích tim mạch, cơ chế mà qua đó các thuốc ức chế SGLT2 làm giảm xơ vữa động mạch vẫn chưa được hiểu đầy đủ, đặc biệt là tác động của chúng lên chuyển hóa lipid.

Các nghiên cứu trên động vật trước đây gợi ý rằng thuốc ức chế SGLT2 có thể điều hòa giảm thụ thể LDL ở gan, từ đó có khả năng làm suy giảm thanh thải LDL và làm tăng nguy cơ xơ vữa. Tuy nhiên, tác động trực tiếp của các thuốc này lên chuyển hóa lipoprotein, đặc biệt là động học của các lipoprotein chứa ApoB100 (bao gồm lipoprotein tỷ trọng thấp [low density lipoprotein, LDL], lipoprotein tỷ trọng rất thấp 1 và 2 [very low density lipoprotein 1 và 2, VLDL1/VLDL2], và lipoprotein tỷ trọng trung gian [intermediate-density lipoprotein, IDL]), vẫn chưa được nghiên cứu toàn diện ở người.

Việc hiểu rõ các tác động này là rất quan trọng vì động học dị hóa lipoprotein ảnh hưởng đến nồng độ lipid lưu hành và sự hình thành mảng xơ vữa động mạch. Nghiên cứu này nhằm đánh giá cách dapagliflozin ảnh hưởng đến chuyển hóa các lipoprotein chứa ApoB100 ở người bệnh đái tháo đường type 2 bằng một thiết kế nghiên cứu động học chặt chẽ.

Thiết kế nghiên cứu

Đây là một nghiên cứu động học in vivo ngẫu nhiên, song song, mù đôi, có đối chứng giả dược, được thực hiện trên 24 người mắc đái tháo đường type 2. Người tham gia được phân ngẫu nhiên để nhận dapagliflozin (10 mg/ngày) hoặc giả dược trong 6 tháng.

Chuyển hóa lipoprotein được khảo sát bằng kỹ thuật động học đồng vị bền: L-leucine gắn ba deuteri ([2H3]) được sử dụng để đánh dấu các protein ApoB100, cho phép đo tốc độ dị hóa phân suất, tốc độ sản xuất và kích thước quần thể của các hạt LDL, VLDL1 và VLDL2. Các thông số động học này cung cấp cái nhìn về các con đường chuyển hóa và hiệu quả thanh thải của các lipoprotein xơ vữa.

Các tiêu chí đánh giá chính bao gồm thay đổi tốc độ dị hóa phân suất LDL-ApoB100, tốc độ sản xuất và kích thước quần thể sau điều trị. Các tiêu chí phụ đánh giá các con đường dị hóa phân suất của VLDL1 và VLDL2 chứa ApoB100, đặc biệt là phân biệt dị hóa trực tiếp với chuyển đổi gián tiếp thông qua tái cấu trúc lipoprotein.

Các chỉ số lâm sàng như cân nặng, HbA1c, triglycerid huyết tương, cholesterol LDL và nồng độ ApoB100 cũng được đo để xác định mối tương quan với động học lipoprotein.

Kết quả chính

Hai mươi bốn người tham gia hoàn thành nghiên cứu: 17 người nhận dapagliflozin và 7 người nhận giả dược. Dapagliflozin làm giảm đáng kể cân nặng (p<0,001) và HbA1c (p=0,001) so với giả dược, xác nhận lợi ích chuyển hóa dự kiến của thuốc.

Đáng chú ý, nồng độ triglycerid huyết tương, cholesterol LDL và tổng ApoB100 không thay đổi có ý nghĩa sau điều trị bằng dapagliflozin so với giả dược, gợi ý mức lipoprotein ở trạng thái ổn định không bị xáo trộn.

Về chuyển hóa LDL, dapagliflozin không ảnh hưởng đến tốc độ dị hóa phân suất của LDL-ApoB100 (0,88 ± 0,37 so với 0,79 ± 0,31 quần thể/ngày, p=0,16), và cũng không ghi nhận thay đổi có ý nghĩa về kích thước quần thể hay tốc độ sản xuất LDL-ApoB100. Phát hiện này giải đáp lo ngại từ các nghiên cứu trên động vật về khả năng ức chế SGLT2 làm giảm điều hòa thụ thể LDL, đồng thời cho thấy quá trình dị hóa LDL vẫn được bảo tồn ở người.

Tác động chuyển hóa nổi bật nhất được ghi nhận ở động học VLDL. Dapagliflozin làm giảm đáng kể dị hóa trực tiếp của VLDL1-ApoB100 (0,33 ± 0,65 so với 2,37 ± 2,31 quần thể/ngày, p=0,001). Ngược lại, dị hóa gián tiếp của VLDL1-ApoB100—thông qua chuyển đổi thành VLDL2 và IDL—và dị hóa gián tiếp tiếp theo của VLDL2-ApoB100 theo hướng IDL tăng có ý nghĩa (lần lượt p=0,001 và p=0,049). Sự chuyển dịch này phù hợp với mô hình tái cấu trúc lipoprotein sinh lý hơn, vốn thường bị rối loạn trong đái tháo đường type 2, trong đó sự thanh thải trực tiếp tại gan đối với VLDL1 giàu triglycerid bị giảm và thay thế bằng quá trình phân giải lipid theo từng bước.

Không ghi nhận biến cố bất lợi hay tác dụng phụ có ý nghĩa, cho thấy dapagliflozin an toàn trong nhóm nghiên cứu này.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu động học ngẫu nhiên được thiết kế tốt này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng dapagliflozin không làm suy giảm quá trình dị hóa LDL ở đái tháo đường type 2, bác bỏ các lo ngại trước đây xuất phát từ mô hình động vật. Duy trì thanh thải qua trung gian thụ thể LDL hiệu quả là yếu tố then chốt trong việc hạn chế LDL lưu hành và nguy cơ tim mạch liên quan.

Hơn nữa, tác dụng của dapagliflozin thúc đẩy sự chuyển dịch chuyển hóa từ dị hóa trực tiếp tại gan đối với VLDL1 sang con đường gián tiếp thông qua VLDL2 và IDL có thể khôi phục chuỗi tái cấu trúc lipoprotein sinh lý. Con đường này thường bị suy giảm trong rối loạn lipid do đái tháo đường, góp phần tạo nên kiểu hình lipid xơ vữa. Bằng cách điều chỉnh bất thường này, dapagliflozin có thể chống lại môi trường lipid thúc đẩy xơ vữa, vượt ra ngoài kiểm soát đường huyết đơn thuần.

Về cơ chế, các phát hiện này phù hợp với tác dụng đã biết của dapagliflozin trong việc giảm cân và cải thiện nhạy cảm insulin, qua đó cùng nhau cải thiện chuyển hóa lipid ở nhiều mức độ. Tính chặt chẽ của phương pháp động học đồng vị bền làm tăng độ tin cậy của diễn giải, cho phép phân tách chính xác các dòng chuyển hóa ApoB100.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm cỡ mẫu còn nhỏ và thời gian theo dõi tương đối ngắn. Các nghiên cứu lớn hơn và khảo sát trên các quần thể đa dạng sẽ giúp tăng khả năng khái quát hóa. Ngoài ra, tác động lên các nhóm lipid khác như chuyển hóa HDL cần được nghiên cứu thêm.

Kết luận

Tóm lại, điều trị bằng dapagliflozin ở người mắc đái tháo đường type 2 không làm suy giảm quá trình dị hóa LDL và tái cấu trúc thuận lợi các con đường dị hóa VLDL1 và VLDL2 chứa ApoB100 theo hướng gần với mô hình sinh lý. Những thay đổi này, kết hợp với cải thiện kiểm soát đường huyết và giảm cân, nhiều khả năng góp phần vào lợi ích tim mạch đã được ghi nhận của các thuốc ức chế SGLT2.

Nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá động học lipid đối với các liệu pháp đái tháo đường mới và ủng hộ dapagliflozin như một thuốc có lợi về mặt chuyển hóa trong kiểm soát rối loạn lipid do đái tháo đường và giảm nguy cơ xơ vữa động mạch.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm

Nghiên cứu này được tài trợ bởi AstraZeneca, Cơ quan Nghiên cứu Quốc gia Pháp (ANR) trong khuôn khổ chương trình “Investissements d’Avenir”, University of Burgundy-Franche-Comté, National Institute of Health and Medical Research (Inserm), Region Burgundy – Franche Comté, và European Regional Development Fund (FEDER).

Số đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov NCT03269058.

Tài liệu tham khảo

1. Vergès B et al. Dapagliflozin does not impair LDL catabolism and induces a shift towards a closer to normal VLDL1/VLDL2 catabolism in individuals with type 2 diabetes: a randomized in vivo kinetic study. Diabetologia. 2026 Jul 17. PMID: 42467086.

2. Zelniker TA, Braunwald E. Cardiac and renal effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in diabetes: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2018;72(15):1845-1855.

3. Taskinen MR, Boren J. Emerging evidence that SGLT2 inhibitors suppress atherosclerosis in type 2 diabetes: The evolving role of lipid metabolism. Diabetologia. 2020;63(2):265-275.