Nguy cơ nhiễm toan ceton liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế SGLT2 ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2: Những hiểu biết từ các nghiên cứu đoàn hệ tại Scandinavia

Điểm nổi bật

Nghiên cứu quy mô lớn tại các quốc gia Scandinavia trên hơn 280.000 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 điều trị bằng thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2i) cho thấy nguy cơ nhiễm toan ceton hiện diện trong suốt thời gian điều trị và có liên quan chặt chẽ với kiểm soát đường huyết kém, suy dinh dưỡng, BMI thấp, tiền sử nhiễm toan ceton và hạ đường huyết gần đây. Nhiễm trùng và các yếu tố stress cấp tính là những yếu tố khởi phát quan trọng đối với các biến cố nhiễm toan ceton. Cần theo dõi lâm sàng sát và giáo dục người bệnh về việc tạm ngừng SGLT2i trong các đợt bệnh cấp tính.

Bối cảnh nghiên cứu

Đái tháo đường típ 2 (Type 2 diabetes mellitus, T2DM) ảnh hưởng rộng rãi đến quần thể toàn cầu và tạo gánh nặng đáng kể bởi các biến chứng tim mạch và chuyển hóa. Trong các tiến bộ điều trị, thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors, SGLT2i) đã nổi lên như những thuốc hiệu quả trong kiểm soát đường huyết và giảm nguy cơ tim mạch-chuyển hóa. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng và dữ liệu cảnh giác dược đã ghi nhận mối liên quan giữa việc sử dụng SGLT2i và tăng nguy cơ nhiễm toan ceton do đái tháo đường (diabetic ketoacidosis, DKA), một biến chứng chuyển hóa có thể đe dọa tính mạng, thường liên quan đến đái tháo đường typ 1 nhưng ngày càng được ghi nhận ở bệnh nhân T2DM.

Mặc dù các thử nghiệm ngẫu nhiên cung cấp dữ liệu an toàn có kiểm soát, bằng chứng từ thực hành lâm sàng thực tế về tỷ lệ DKA, yếu tố nguy cơ, các biến cố khởi phát và kết cục lâm sàng vẫn còn hạn chế, đặc biệt trong các quần thể T2DM không được chọn lọc. Hiểu rõ các khía cạnh này là rất quan trọng để phân tầng nguy cơ người bệnh, tối ưu hóa chiến lược điều trị và định hướng theo dõi cũng như tư vấn cho người bệnh.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này sử dụng thiết kế kết hợp đoàn hệ toàn quốc và bệnh-chứng lồng ghép, dựa trên các hệ thống đăng ký y tế toàn diện của Thụy Điển, Đan Mạch và Na Uy, trong giai đoạn từ năm 2013 đến 2022. Đoàn hệ bao gồm 322.597 đợt điều trị bằng SGLT2i ở 282.282 bệnh nhân T2DM từ 18 tuổi trở lên.

Kết cục chính là sự xuất hiện các biến cố nhiễm toan ceton trong các đợt điều trị bằng SGLT2i. Phân tích bệnh-chứng lồng ghép ghép cặp các ca nhiễm toan ceton với nhóm chứng theo nhiều yếu tố, bao gồm tuổi, giới, nguồn gốc địa lý, thời điểm khởi trị và thời gian lịch, qua đó cho phép đánh giá chặt chẽ các yếu tố nguy cơ và các tình trạng khởi phát.

Thay đổi thuốc điều trị theo chiều dọc sau nhiễm toan ceton cũng được đánh giá nhằm hiểu rõ mô hình xử trí lâm sàng.

Kết quả chính

Trong thời gian theo dõi trung vị 1,3 năm, ghi nhận 1.452 biến cố nhiễm toan ceton, tương ứng với tỷ lệ mắc 2,43 trên 1.000 người-năm.

Tỷ lệ mắc và mô hình theo thời gian: Nguy cơ nhiễm toan ceton cao nhất ngay sau khi khởi trị SGLT2i nhưng vẫn duy trì tăng trong suốt quá trình điều trị, cho thấy cần theo dõi liên tục chứ không chỉ trong ngắn hạn.

Các yếu tố nguy cơ mạnh nhất (tỷ suất chênh hiệu chỉnh [OR]):

• HbA1c cao (≥83 so với ≤52 mmol/mol): OR 15,37 (KTC 95% 11,50–20,53)
• Suy dinh dưỡng: OR 10,54 (7,32–15,18)
• Tiền sử nhiễm toan ceton: OR 10,40 (7,09–15,24)
• BMI thấp (<20 so với 20–<25 kg/m²): OR 9,98 (5,68–17,53)
• Hạ đường huyết gần đây: OR 5,22 (2,60–10,49)

Các biến cố khởi phát và đồng thời xảy ra: Nhiễm trùng là yếu tố khởi phát thường gặp nhất, xuất hiện ở 31,8% ca nhiễm toan ceton so với 6,1% nhóm chứng, liên quan với OR 7,60 (6,62–8,71). Các yếu tố stress cấp tính khác có liên quan mạnh bao gồm ngộ độc rượu, biến cố thận cấp, bụng cấp, đột quỵ và đại phẫu.

Nghiên cứu giả định rằng một số mối liên quan với các tình trạng thoáng qua nhẹ hơn có thể bị phóng đại do sai lệch ghi nhận thiếu ở nhóm chứng.

Tính đặc hiệu đối với SGLT2i: Các phân tích thăm dò gợi ý rằng nhiều mối liên quan nguy cơ phản ánh các yếu tố dễ tổn thương chung ở bệnh nhân T2DM, không chỉ riêng do sử dụng SGLT2i.

Xử trí sau nhiễm toan ceton: Sau 1 năm kể từ biến cố, 25,1% bệnh nhân vẫn tiếp tục dùng SGLT2i. Việc sử dụng insulin tăng đáng kể từ 31,9% tại thời điểm xảy ra biến cố lên 73,0% sau 1 năm, phản ánh cường hóa điều trị hạ đường huyết.

Bình luận của chuyên gia

Nghiên cứu quy mô lớn, dựa trên dữ liệu đăng ký trong thực hành thực tế này đã mô tả một cách vững chắc nguy cơ nhiễm toan ceton khi điều trị bằng SGLT2i ở bệnh nhân T2DM, cung cấp những hiểu biết lâm sàng quan trọng vượt ra ngoài quần thể thử nghiệm. Điểm mạnh của nghiên cứu bao gồm liên kết dữ liệu toàn diện giữa các quốc gia và đánh giá chi tiết các yếu tố khởi phát.

Phát hiện rằng nguy cơ nhiễm toan ceton không chỉ giới hạn ở giai đoạn điều trị sớm đã thách thức quan niệm lâm sàng truyền thống và nhấn mạnh sự cần thiết phải đánh giá nguy cơ liên tục. Việc xác định các đặc điểm nguy cơ cao như kiểm soát đường huyết kém, suy dinh dưỡng và BMI thấp phù hợp với tình trạng mất ổn định chuyển hóa vốn dễ dẫn đến tạo thể ceton dưới tác động của liệu pháp gây thải glucose niệu. Mối liên hệ mạnh với nhiễm trùng và các stress sinh lý cấp tính lớn làm nổi bật tầm quan trọng thiết yếu của việc giáo dục người bệnh về việc ngừng tạm thời SGLT2i trong những đợt này.

Các hạn chế bao gồm khả năng còn nhiễu tồn dư và ghi nhận thiếu biến cố ở nhóm chứng, có thể làm sai lệch ước tính mối liên quan. Hơn nữa, do thiết kế quan sát nên suy luận nhân quả vẫn còn hạn chế. Tuy nhiên, sự nhất quán giữa các phát hiện với hiểu biết cơ chế và lâm sàng trước đó đã làm tăng độ tin cậy của kết quả.

Các hướng dẫn lâm sàng hiện hành nên tích hợp những dữ liệu này bằng cách khuyến nghị đánh giá lại nguy cơ nhiễm toan ceton định kỳ và xây dựng quy trình rõ ràng về việc tạm ngừng điều trị trong các đợt bệnh cấp tính hoặc stress.

Kết luận

Nghiên cứu đoàn hệ toàn Scandinavia kết hợp bệnh-chứng lồng ghép này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng nguy cơ nhiễm toan ceton ở bệnh nhân T2DM dùng SGLT2i có tính không đồng nhất và kéo dài trong suốt quá trình điều trị. Các yếu tố nguy cơ chính bao gồm HbA1c tăng cao, suy dinh dưỡng, tiền sử nhiễm toan ceton, BMI thấp và hạ đường huyết gần đây; trong khi các bệnh cấp tính khởi phát như nhiễm trùng có thể kích hoạt mạnh các biến cố nhiễm toan ceton.

Nhà lâm sàng nên áp dụng chiến lược phân tầng nguy cơ liên tục và nhấn mạnh hướng dẫn người bệnh tạm ngừng SGLT2i trong các đợt bệnh xen kẽ hoặc stress chuyển hóa nhằm giảm thiểu nguy cơ nhiễm toan ceton. Cần tiếp tục nghiên cứu để xác định chiến lược theo dõi tối ưu và các tiếp cận cá thể hóa cho nhóm nguy cơ cao, qua đó cải thiện an toàn lâm sàng trong khi vẫn duy trì lợi ích điều trị của SGLT2i.

Nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu được tài trợ bởi Region Stockholm, Swedish Society of Medicine và Karolinska Institutet. Không có đăng ký thử nghiệm lâm sàng vì nghiên cứu sử dụng dữ liệu đăng ký quan sát.

Tài liệu tham khảo

1. Kadesjö E, Söderling J, Hviid A, et al. Ketoacidosis with SGLT2 inhibitors in routine clinical practice of type 2 diabetes: Scandinavian cohort and nested case-control study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Sep; PMID: 42679839.

2. American Diabetes Association. Diabetes Care 2024;47(Suppl 1):S1-S144. Standards of Medical Care in Diabetes—2024.

3. Bonner C, Kerr-Conte J, Gmyr V, et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nat Med. 2015;21(5):512-517.

4. Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglycemic diabetic ketoacidosis: A potential complication of treatment with sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care. 2015;38(9):1687-1693.