Fenofibrate làm giảm nguy cơ bệnh võng mạc đái tháo đường đe dọa thị lực ở đái tháo đường type 2: Bằng chứng từ dữ liệu thực tế tại Vương quốc Anh

Điểm nổi bật

• Việc sử dụng Fenofibrate ở người lớn mắc đái tháo đường type 2 (Type 2 Diabetes, T2D) có liên quan đến giảm nguy cơ phát triển bệnh võng mạc đái tháo đường đe dọa thị lực (Sight-threatening Diabetic Retinopathy, STDR) so với statin trong một đoàn hệ lớn từ dữ liệu thực hành lâm sàng thực tế tại Vương quốc Anh.
• Mối liên quan có lợi của Fenofibrate được duy trì nhất quán qua nhiều phân nhóm và phân tích độ nhạy, với hiệu quả rõ hơn trong các phân tích theo nguyên tắc ý định điều trị (Intention-to-Treat, ITT) và theo phác đồ (Per-Protocol, PP).
• Đáng chú ý, tác dụng bảo vệ của Fenofibrate không được ghi nhận ở bệnh nhân Nam Á, cho thấy có thể tồn tại khác biệt về đáp ứng theo chủng tộc.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh võng mạc đái tháo đường (Diabetic Retinopathy, DR) vẫn là một biến chứng vi mạch quan trọng của đái tháo đường type 2 (Type 2 Diabetes, T2D) và là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây mất thị lực trên toàn thế giới. Trong phổ của DR, bệnh võng mạc đái tháo đường đe dọa thị lực (Sight-threatening Diabetic Retinopathy, STDR), bao gồm bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh và phù hoàng điểm do đái tháo đường, làm suy giảm đáng kể chức năng thị giác, ảnh hưởng chất lượng sống và tạo gánh nặng kinh tế – xã hội. Kiểm soát rối loạn lipid máu, vốn hiện diện ở khoảng 50% bệnh nhân T2D, là một thành phần quan trọng nhằm giảm nguy cơ tim mạch; tuy nhiên, vai trò của kiểm soát này trong phòng ngừa DR vẫn chưa được làm rõ.

Fenofibrate, một chất chủ vận thụ thể hoạt hóa tăng sinh peroxisome alpha (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha, PPAR-α), đã cho thấy tác dụng điều hòa lipid và các cơ chế tiềm năng bảo vệ võng mạc. Trong thử nghiệm FIELD, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha IV, Fenofibrate làm giảm tiến triển của bệnh võng mạc đái tháo đường có chỉ định điều trị ở bệnh nhân có bệnh võng mạc đái tháo đường nền, qua đó gợi mở một hướng điều trị mới vượt ra ngoài kiểm soát đường huyết và huyết áp.

Tuy nhiên, bằng chứng từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có thể có hạn chế về khả năng khái quát do tiêu chí chọn mẫu nghiêm ngặt và bối cảnh kiểm soát chặt chẽ. Vì vậy, việc tạo ra bằng chứng từ thực hành lâm sàng thực tế phản ánh rộng hơn thực hành thường quy là rất quan trọng để định hướng khuyến nghị lâm sàng về dự phòng DR ở người mắc T2D.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này được thiết kế theo mô hình thử nghiệm so sánh hiệu quả, giả lập thử nghiệm lâm sàng, có ghép cặp theo điểm xu hướng (propensity score-matched), trên người dùng thuốc hiện mắc, sử dụng cơ sở dữ liệu Clinical Practice Research Datalink (CPRD) của Vương quốc Anh, một cơ sở dữ liệu chăm sóc ban đầu toàn diện bao gồm hồ sơ bệnh nhân theo thời gian dọc.

Quần thể nghiên cứu gồm người trưởng thành từ 18 tuổi trở lên được chẩn đoán T2D trong khoảng từ ngày 1 tháng 1 năm 2000 đến ngày 30 tháng 6 năm 2022, và mới khởi trị Fenofibrate hoặc statin. Nhóm đối chứng gồm người dùng statin được ghép cặp, là nhóm thuốc hạ lipid máu hàng đầu hiện nay trong đái tháo đường.

Ghép cặp theo điểm xu hướng được thực hiện để kiểm soát các yếu tố nhiễu như tuổi, giới, chủng tộc, mức lipid nền, thời gian mắc đái tháo đường, chỉ số kiểm soát đường huyết, bệnh đồng mắc và các thuốc dùng kèm.

Tiêu chí đánh giá chính là STDR mới mắc, được ghi nhận thông qua mã hóa lâm sàng về sự xuất hiện của bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh hoặc phù hoàng điểm do đái tháo đường sau khi khởi trị. Thời gian theo dõi kéo dài tối đa 12 năm.

Cả phân tích theo nguyên tắc ý định điều trị (Intention-to-Treat, ITT) và theo phác đồ (Per-Protocol, PP) đều được thực hiện bằng mô hình hồi quy Cox nguy cơ cạnh tranh để ước tính tỷ số nguy cơ (Hazard Ratio, HR) và tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh (adjusted Hazard Ratio, aHR) cùng với khoảng tin cậy 95% (Confidence Interval, CI).

Các phân tích độ nhạy được tiến hành để đánh giá tính vững chắc của kết quả ở các phân nhóm theo tuổi, giới, chủng tộc và mức lipid.

Kết quả chính

Dữ liệu từ 16.337 người dùng Fenofibrate mới và 25.764 người dùng statin được ghép cặp đã được phân tích. Thời gian theo dõi trung bình kéo dài tới 12 năm.

Trong phân tích ITT, việc sử dụng Fenofibrate có liên quan đến giảm nguy cơ phát triển STDR 13% so với statin, có ý nghĩa thống kê (aHR 0,87; 95% CI, 0,82-0,93). Phân tích PP, tập trung vào bệnh nhân tuân thủ điều trị, cho thấy mức giảm nguy cơ STDR còn lớn hơn (aHR 0,80; 95% CI, 0,74-0,87).

Các mối liên quan bảo vệ này vẫn nhất quán trong các phân tích độ nhạy và khi phân tầng theo tuổi, giới và hồ sơ lipid.

Tuy nhiên, phân tích phân nhóm cho thấy không ghi nhận giảm nguy cơ có ý nghĩa ở bệnh nhân Nam Á, gợi ý khả năng tồn tại khác biệt về chủng tộc trong hiệu quả thuốc hoặc cơ chế bệnh nền.

Nghiên cứu không báo cáo các biến cố an toàn bất lợi cụ thể liên quan đến Fenofibrate, phù hợp với hồ sơ an toàn đã được thiết lập của thuốc trong điều trị rối loạn lipid máu.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng thực tế vững chắc ủng hộ vai trò bảo vệ của Fenofibrate đối với bệnh võng mạc đái tháo đường đe dọa thị lực ở người mắc đái tháo đường type 2. Việc áp dụng phương pháp giả lập thử nghiệm, cỡ mẫu lớn và thời gian theo dõi kéo dài trong bối cảnh chăm sóc lâm sàng thường quy đã làm tăng sức mạnh của kết quả và khả năng khái quát hóa.

Tính hợp lý về mặt sinh học của việc Fenofibrate làm giảm tiến triển DR có thể liên quan đến các tác dụng chống viêm, chống tân sinh mạch và điều hòa lipid trên vi mạch võng mạc, vượt ra ngoài tác dụng đơn thuần hạ cholesterol. Các nghiên cứu cơ chế trước đây cho thấy Fenofibrate hoạt hóa các con đường PPAR-α, qua đó làm giảm stress oxy hóa và rò rỉ mạch máu.

Tuy nhiên, việc không ghi nhận lợi ích ở người Nam Á nhấn mạnh nhu cầu nghiên cứu thêm về các yếu tố dược di truyền hoặc môi trường ảnh hưởng đến đáp ứng thuốc. Ngoài ra, nhiễu còn lại không thể hoàn toàn loại trừ trong dữ liệu quan sát, dù đã ghép cặp theo điểm xu hướng.

Vì statin vẫn là thuốc hàng đầu để bảo vệ tim mạch, vai trò của Fenofibrate có thể được xem là bổ sung hoặc dành cho những bệnh nhân có nguy cơ cao hơn mắc bệnh mắt do đái tháo đường hoặc có kiểu hình rối loạn lipid máu đặc thù.

Việc tích hợp Fenofibrate vào hướng dẫn lâm sàng về phòng ngừa bệnh võng mạc đái tháo đường cần thêm các nghiên cứu xác nhận, bao gồm thử nghiệm ngẫu nhiên trên các quần thể đa dạng và đánh giá chi phí – hiệu quả.

Kết luận

Điều trị bằng Fenofibrate ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có liên quan đến giảm đáng kể nguy cơ bệnh võng mạc đái tháo đường đe dọa thị lực so với sử dụng statin trong một đoàn hệ lớn từ chăm sóc ban đầu thực tế tại Vương quốc Anh. Những phát hiện này ủng hộ vai trò tiềm năng của Fenofibrate như một chiến lược điều trị dự phòng bệnh võng mạc đái tháo đường, bên cạnh kiểm soát đường huyết và các yếu tố nguy cơ tim mạch, mặc dù sự khác biệt đáp ứng theo chủng tộc vẫn cần được nghiên cứu thêm. Bằng chứng này khuyến khích bác sĩ cân nhắc Fenofibrate khi quản lý bệnh nhân T2D có nguy cơ tiến triển bệnh võng mạc đái tháo đường.

Kinh phí và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu sử dụng cơ sở dữ liệu Clinical Practice Research Datalink (CPRD) của Vương quốc Anh, nhưng các nguồn tài trợ cụ thể hoặc đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được nêu chi tiết trong tóm tắt nguồn.

Tài liệu tham khảo

1. Keech AC, Mitchell P, Summanen P, et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9600):1687-1697.
2. Tan L, Cooper JM, Gokhale K, et al. Associations between fenofibrate use and sight-threatening diabetic retinopathy in type 2 diabetes: UK real-world evidence. J Clin Endocrinol Metab. 2026 Sep 7. PMID: 42702803.
3. Wong TY, Sun J, Kawasaki R, et al. Guidelines on diabetic eye care: the International Council of Ophthalmology recommendations for screening, follow-up, referral, and treatment based on resource settings. Ophthalmology. 2018;125(10):1608-1622.
4. Frank RN. Diabetic retinopathy. N Engl J Med. 2004;350(1):48-58.