Nhận diện bệnh Crohn tiền lâm sàng ở người nguy cơ cao bằng calprotectin trong phân: một khung mới cho các thử nghiệm phòng ngừa

Điểm nổi bật

• Khoảng 20% người thân bậc một không có triệu chứng của bệnh nhân mắc bệnh Crohn biểu hiện calprotectin trong phân (Faecal Calprotectin, FC) tăng kéo dài, cho thấy tình trạng viêm niêm mạc ruột.

• FC tăng kéo dài (>70 µg/g) phân biệt hiệu quả những người mắc bệnh Crohn tiền triệu chứng với những người chưa có bệnh rõ ràng.

• Các ngưỡng FC cao hơn (>225 µg/g) dự đoán bệnh Crohn tiền triệu chứng với độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao, qua đó cho phép tuyển chọn mục tiêu vào các thử nghiệm phòng ngừa.

• Một khung phân loại tiền lâm sàng mới phân tầng các đối tượng nguy cơ không có triệu chứng thành nhóm tiền triệu chứng và nhóm có khả năng tiền bệnh Crohn, tạo thuận lợi cho các chiến lược phòng ngừa chính xác.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh Crohn (Crohn’s disease, CD) là một bệnh viêm ruột mạn tính, tái phát, có tỷ lệ mắc đang gia tăng trên toàn cầu và gây bệnh suất đáng kể. Mặc dù điều trị đã có nhiều tiến bộ, CD vẫn chủ yếu chưa thể chữa khỏi, do đó thúc đẩy các chiến lược tập trung vào phòng ngừa bệnh. Người thân bậc một (first-degree relatives, FDRs) của bệnh nhân CD có nguy cơ tăng đáng kể, và thường đã có viêm niêm mạc dưới lâm sàng trước khi triệu chứng khởi phát. Việc xác định các cá thể này trong giai đoạn tiền lâm sàng mang lại một “cửa sổ” can thiệp quan trọng, có thể làm chậm hoặc ngăn chặn tiến triển bệnh. Tuy nhiên, các dấu ấn sinh học và thuật toán sàng lọc tối ưu để xác định giai đoạn tiền lâm sàng này vẫn chưa được làm rõ.

Calprotectin trong phân (Faecal Calprotectin, FC), một protein có nguồn gốc từ bạch cầu trung tính và tăng lên khi có viêm ruột, là một dấu ấn sinh học không xâm lấn được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng để phát hiện bệnh viêm ruột hoạt động. Tuy nhiên, giá trị của FC ở quần thể nguy cơ không có triệu chứng để phân tầng nguy cơ và hướng dẫn tuyển chọn vào thử nghiệm phòng ngừa vẫn chưa được xác lập một cách chặt chẽ. Thử nghiệm PIONIR (Preventing IBD ONset in Individuals at Risk) nhằm đánh giá một can thiệp dinh dưỡng ở FDRs, nhưng việc xác định quần thể mục tiêu tiền lâm sàng lý tưởng là yếu tố then chốt đối với thành công của thử nghiệm.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu sàng lọc tiến cứu này tuyển chọn 950 FDRs không có triệu chứng của bệnh nhân CD, trong độ tuổi từ 6 đến 38 tuổi. Người tham gia được xét nghiệm FC như một công cụ sàng lọc ban đầu. Mức tăng kéo dài được định nghĩa nghiêm ngặt là FC vượt quá 70 µg/g ở ít nhất hai mẫu phân riêng biệt, nhằm bảo đảm khả năng lặp lại và giảm dương tính giả do viêm thoáng qua.

Những người đáp ứng tiêu chí này được đề nghị đánh giá chẩn đoán chi tiết bằng nội soi viên nang video toàn bộ ống tiêu hóa hoặc nội soi hồi tràng-đại tràng để xác định các bất thường niêm mạc đặc trưng của CD hoặc các thay đổi viêm khác. Thiết kế này cho phép phân tầng các cá thể không triệu chứng thành các kiểu hình tiền lâm sàng khác nhau dựa trên hồ sơ nội soi và sinh hóa.

Kết quả chính

Trong số 331 FDRs được sàng lọc (35% số người được mời), có 63 người (19%) biểu hiện FC tăng kéo dài. Trong số này, 42 người được đánh giá nội soi, cho thấy ba nhóm chính:

1. CD tiền triệu chứng (n=9, 2,7% trong toàn bộ nhóm được sàng lọc): Có phát hiện nội soi phù hợp với CD dù không có triệu chứng.
2. Tiền-CD có khả năng (potential pre-CD) (n=33, 17,9% sau hiệu chỉnh cho dữ liệu thiếu): Bao gồm 22 người tham gia có bất thường niêm mạc không đặc hiệu và 11 người có nội soi bình thường dù FC tăng, gợi ý viêm vi thể.
3. Người tham gia có FC bình thường khi xét nghiệm lại mặc dù ban đầu tăng, cho thấy tính biến thiên giữa các lần đo ở từng cá thể.

Phân tích hiệu năng chẩn đoán cho thấy mức FC >225 µg/g dự đoán CD tiền triệu chứng với diện tích dưới đường cong ROC (receiver operating characteristic) là 0,97 (KTC 95%: 0,94–1,0; p<0,001), độ nhạy 89% và độ đặc hiệu 94%. Khả năng phân biệt mạnh này ủng hộ FC như một dấu ấn sinh học hiệu quả để làm giàu quần thể thử nghiệm phòng ngừa.

Ngoài ra, một lần đo FC tăng đơn lẻ kém tin cậy hơn, với 22% trở về bình thường khi xét nghiệm lại, và hệ số tương quan nội nhóm là 0,72 xác nhận mức biến thiên dọc thời gian ở mức trung bình, nhấn mạnh sự cần thiết của xét nghiệm lặp lại để bảo đảm độ chính xác sàng lọc.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này đánh dấu một bước tiến quan trọng trong việc khái niệm hóa các giai đoạn tiền lâm sàng của bệnh Crohn ở những cá thể nguy cơ cao nhưng chưa có triệu chứng. Bằng cách kết hợp đo FC nhiều lần với đánh giá nội soi mục tiêu, các nhà nghiên cứu đã mô tả được một phổ viêm dưới lâm sàng từ mức vi thể đến bệnh nội soi rõ ràng.

Việc xác định giai đoạn “tiền-CD có khả năng” đặc biệt mới mẻ, gợi ý một cửa sổ sinh học có ý nghĩa để can thiệp trước khi bệnh trở nên đại thể. Phân tầng như vậy giúp tăng độ chính xác của thử nghiệm phòng ngừa bằng cách lựa chọn những người có khả năng hưởng lợi cao nhất, đồng thời tránh bỏ sót bệnh sớm.

Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn có những hạn chế, bao gồm việc đánh giá nội soi chưa đầy đủ ở một số đối tượng có FC tăng, có thể làm sai lệch phân bố kiểu hình. Tỷ lệ tham gia ở mức vừa phải (35%) cũng đặt ra lo ngại về tính khả thi của sàng lọc và khả năng khái quát hóa. Cần có theo dõi dọc để xác định diễn tiến tự nhiên và xác thực tác động lâm sàng của các giai đoạn tiền lâm sàng này.

Từ góc độ cơ chế bệnh sinh, FC tăng phản ánh sự xâm nhập của bạch cầu trung tính vào niêm mạc ruột, một sự kiện sớm trong quá trình viêm. Giá trị dự đoán mạnh của FC >225 µg/g phù hợp với sinh lý bệnh này và cung cấp một ngưỡng định lượng để phân tầng nguy cơ.

Các hướng dẫn hiện hành chưa quy định dấu ấn sinh học tối ưu để nhận diện các cá thể không có triệu chứng nhưng có nguy cơ, và nghiên cứu này cung cấp bằng chứng thực nghiệm để đưa FC vào các thuật toán lâm sàng cho y học dự phòng trong CD.

Kết luận

Khung sàng lọc tiền lâm sàng PIONIR tận dụng calprotectin trong phân (Faecal Calprotectin, FC) để xác định những người thân bậc một không có triệu chứng nhưng nguy cơ cao mắc bệnh Crohn. FC tăng kéo dài phân biệt hiệu quả CD tiền triệu chứng và xác định một quần thể tiền-CD tiềm năng rộng hơn, tạo nền tảng cho các thử nghiệm phòng ngừa chính xác.

Việc triển khai xét nghiệm FC nối tiếp kèm nội soi xác nhận giúp tuyển chọn mục tiêu những cá thể có viêm niêm mạc sớm. Cách tiếp cận này có thể làm thay đổi thực hành chăm sóc bằng cách cho phép can thiệp trước khi xuất hiện tổn thương ruột không hồi phục và bệnh có triệu chứng.

Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc xác thực các phát hiện này ở những quần thể đa dạng, khảo sát thêm các dấu ấn sinh học không xâm lấn khác, và đánh giá tác động của can thiệp sớm trong các thử nghiệm phòng ngừa ngẫu nhiên có đối chứng.

Hỗ trợ kinh phí và ClinicalTrials.gov

Nghiên cứu được hỗ trợ như một phần của sáng kiến thử nghiệm PIONIR. Chi tiết về nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm có thể được tra cứu qua ClinicalTrials.gov và bài công bố gốc.

Tài liệu tham khảo

Turner D, Kenigsberg S, Focht G, et al. Preclinical stages of Crohn’s disease defined by faecal calprotectin in asymptomatic first-degree relatives: screening framework for prevention trials. Gut. 2026;75(11):2225-2231. doi:10.1136/gutjnl-2025-XXX

Tài liệu bổ sung hỗ trợ việc sử dụng calprotectin trong phân ở bệnh viêm ruột và các chiến lược phát hiện tiền lâm sàng có thể được cung cấp theo yêu cầu.